Dislipidemia e statine: dalle linee guida alla pratica clinica.
Una rassegna aggiornata della letteratura
Tiziano Lucchi1,2, Carlo Vergani2
1U.O.C. Geriatria, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
2Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi, Milano
Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the leading cause of death and disability not only in countries with a high degree of socio-economic development but also in low-middle income countries.
The study of atherosclerosis and the strategies to control ASCVD are in progress. All strategies emphasize the need for lowering LDL cholesterol through appropriate lifestyle and use of lipid-lowering drugs, mainly statins. The mode of approach is variable.
Statin therapy is recommended in secondary prevention, whereas use in primary prevention is still a matter of debate. The guidelines provided by international panels serve as a reference in clinical practice but, as stated by the National Cholesterol Education Program (NCEP), do not replace the physician’s clinical judgment.
Key words. Atherosclerosis; Dyslipidemia; Hypercholesterolemia; Statins.


CHIAVE DI LETTURA

Ragionevoli certezze. L’etiopatogenesi dell’aterosclerosi è multifattoriale e i disordini del metabolismo lipidico, in particolare l’ipercolesterolemia, figurano tra i principali fattori di rischio. Uno stile di vita appropriato e i farmaci ipolipemizzanti, in particolare le statine, sono in grado di prevenire o rallentare l’aterosclerosi e conseguentemente di ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Le statine sono raccomandate nei pazienti con accertata malattia cardiovascolare su base aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) e nei soggetti ad alto rischio di sviluppare la stessa.
Questioni aperte. Per quanto riguarda il trattamento con statine sono tuttora motivo di dibattito le modalità di approccio in prevenzione primaria (“one size fits all approach”, “tailored approach”, “trial-based approach”) e gli obiettivi da perseguire sia in prevenzione primaria che secondaria (“treat to target strategy”, “the lower the better”, “moderate to high intensity treatment”).
Le ipotesi. Prevenire e curare la ASCVD è un obiettivo fondamentale della medicina, specie alla luce dell’invecchiamento della popolazione. Lo studio dell’aterosclerosi e le strategie per contrastare la ASCVD sono in continua evoluzione. È necessaria una modalità di approccio globale e a lungo termine al fine di ridurre il danno vascolare che si crea nel tempo tenendo conto del rapporto costo-beneficio.


“The guidelines are intended to inform, not replace, the physician’s clinical judgment, which must ultimately determine the appropriate treatment for each individual.”
NCEP, Adult Treatment Panel III1


La malattia cardiovascolare aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) rappresenta la prima causa di morte e la principale causa di disabilità non solo nei paesi ad alto grado di sviluppo socio-economico ma anche in quelli in via di sviluppo2.
L’aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica a lenta evoluzione che esordisce, già a partire dalle prime decadi di vita, a livello della tonaca intima delle arterie di grosso calibro3. L’etiopatogensi dell’aterosclerosi è multifattoriale e i disordini del metabolismo lipidico, in particolare l’ipercolesterolemia, figurano tra i principali fattori di rischio. Il ruolo patogeno del colesterolo dipende non solo dai suoi livelli ma anche dalla sua distribuzione nelle lipoproteine: il colesterolo trasportato dalle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) è potenzialmente patogeno, mentre quello trasportato dalle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) è indice di un ruolo protettivo delle lipoproteine stesse nei confronti dell’aterosclerosi 4,5. Studi osservazionali hanno evidenziato che un aumento di 1 mg/dl di C-HDL riduce il rischio cardiovascolare (CV) del 2-3%6. Alti livelli di C-HDL sono stati inoltre associati ad una maggiore durata della vita7.
Le abitudini di vita appropriate (riduzione dei grassi saturi, dei grassi trans e del colesterolo nella dieta, controllo del peso corporeo, esercizio fisico, astensione dal fumo) e i farmaci ipolipemizzanti, in particolare le statine, sono in grado di prevenire o rallentare l’aterosclerosi e conseguentemente di ridurre la morbilità e la mortalità CV8. Una metanalisi di 26 trial clinici randomizzati e controllati (RCT) con statine in soggetti adulti di ambo i sessi, con o senza evidenza di aterosclerosi, ha evidenziato che la riduzione di 1 mmol/l (38.67 mg/dl) di C-LDL si associa ad una riduzione complessiva del 22% del rischio relativo di eventi CV maggiori (evento coronarico fatale e non, rivascolarizzazione coronarica, ictus ischemico) e del 10% della mortalità totale ad 1 anno dalla randomizzazione. La riduzione della mortalità è dovuta principalmente ad una riduzione della mortalità coronarica 9.
La correlazione inversa tra C-HDL e rischio CV che si osserva in studi osservazionali non ha ancora trovato conferma in RCT con farmaci ipolipemizzanti10. L’aumento delle HDL ottenuto con molecole (torcetrapib, dalcetrapib) che inibiscono la CETP (cholesteryl ester transfer protein), una proteina plasmatica che media il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e alle LDL, non si è tradotto in una riduzione degli eventi e/o della mortalità CV11,12. Sono necessari ulteriori trial clinici con altri inibitori della CETP (evacetrapib, anacetrapib) per chiarire se questo approccio farmacologico, da solo o in associazione alle statine, possa risultare efficace nella prevenzione e cura della ASCVD13,14.
DISLIPIDEMIA E PREVENZIONE SECONDARIA DELLA MALATTIA CARDIOVASCOLARE ATEROSCLEROTICA – “THE LOWER THE BETTER”
Studi angiografici con ultrasonografia intravasale hanno dimostrato una parziale regressione di ateromi coronarici a seguito della somministrazione di statine15. Dati osservazionali e sperimentali, supportati da evidenze cliniche, fanno ritenere che la riduzione di C-LDL con statine è in grado di stabilizzare le placche aterosclerotiche “vulnerabili” che vanno facilmente incontro alla rottura o all’erosione superficiale con conseguente trombosi e occlusione del vaso. Si ritiene che tre su quattro infarti miocardici acuti (IMA) siano provocati da questo meccanismo16.
Le linee guida delle principali Società Scientifiche di Cardiologia e dell’Aterosclerosi americane ed europee raccomandano l’impiego di statine in prevenzione secondaria, ossia in tutti i pazienti affetti da ASCVD17,18. Secondo l’American Heart Association e l’American College of Cardiology (AHA/ACC) la ASCVD comprende, oltre alla coronaropatia (CHD), l’arteriopatia obliterante periferica e l’aterosclerosi aortica e carotidea17.
L’efficacia delle statine nel ridurre la recidiva di eventi CV e la mortalità CV e totale in pazienti con CHD è stata evidenziata in studi osservazionali19,20 e in una metanalisi di RCT21 anche negli anziani. Alcuni RCT – HPS (Heart Protection Study), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) – mostrano l’efficacia della terapia con statine, specie in prevenzione secondaria, nella popolazione anziana fino agli 85 anni22-24.
Le statine vengono anche raccomandate nella prevenzione secondaria di eventi ischemici cerebrali non cardioembolici25,26. Nello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) la somministrazione di 80 mg di atorvastatina in pazienti con attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus, reclutati entro 6 mesi dall’evento acuto, si associa non solo alla riduzione del 16% del rischio relativo di recidiva di ictus ma anche alla riduzione del 35% di eventi coronarici maggiori27.
Nei pazienti con ASCVD ad alto rischio per la coesistenza di più fattori di rischio CV, per un pregresso evento coronarico o cerebrovascolare o per la presenza di una sindrome coronarica acuta si ritiene “ragionevole” un target di C-LDL <70 mg/dl17,18,26,28. La sottoanalisi di RCT di prevenzione secondaria con statine evidenzia una correlazione continua tra riduzione di eventi CV e riduzione di C-LDL fino ad un livello di circa 60 mg/dl22,29. Una metanalisi di RCT in pazienti con CHD, che ha messo a confronto una terapia con statine intensiva (target di C-LDL <70 mg/dl) verso una terapia moderata (target di C-LDL <100 mg/dl), ha dimostrato che la terapia intensiva comporta, rispetto alla moderata, una riduzione complessiva del rischio coronarico del 16% senza che ciò determini tuttavia una riduzione della mortalità totale e della mortalità CV30. La strategia “the lower the better” (più riduci il colesterolo meglio è), suggerita da alcuni RCT, deve inoltre tener conto dei livelli basali di C-LDL e della tollerabilità individuale all’alta posologia del farmaco. La percentuale di riduzione del C-LDL varia, a seconda del tipo e del dosaggio della statina utilizzata (Tabella 1)31, fino ad una riduzione massima del 55%32. Un’ulteriore riduzione del 20% si può ottenere associando alla statina l’ezetimibe o una resina a scambio ionico che riducono l’assorbimento intestinale del colesterolo32. Nei pazienti con dislipidemie familiari, con livelli di C-LDL >190 mg/dl, non sempre è possibile raggiungere un target di C-LDL <70 mg/dl. In questi pazienti è accettabile una riduzione di almeno il 50% dei livelli basali17,18. La Food and Drug Administration (FDA) ha recentemente approvato per la cura dell’ipercolesterolemia familiare omozigote l’uso di due molecole che riducono la sintesi delle lipoproteine contenenti l’apolipoproteina B (ApoB): la lomitapide, che è un inibitore della MTP (microsomal triglyceride transfer protein), e il mipomersen, che è un oligonucleotide antisenso che inibisce la traduzione del mRNA dell’ApoB. La lomitapide, che si somministra per via orale, può ridurre il C-LDL fino al 50% rispetto ai valori basali; il mipomersen, che si somministra per via sottocutanea, può ridurre il C-LDL di oltre il 30%. Entrambi possono essere associati alla statina33,34. Sono stati inoltre condotti trial clinici che utilizzano anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) per ridurre il catabolismo del recettore LDL35,36.



In presenza di dislipidemia mista, caratterizzata da un aumento associato di colesterolo e trigliceridi, la riduzione del colesterolo non HDL (C-non HDL), che rappresenta il colesterolo contenuto non solo nelle LDL ma anche nelle VLDL, viene ritenuto un indice più accurato del C-LDL. È da notare che il prelievo per la determinazione del C-non HDL, che si ottiene sottraendo dal colesterolo totale il C-HDL, non richiede il digiuno8,37. La dislipidemia mista viene considerata fortemente aterogena poiché comporta un aumento in circolo di LDL piccole e dense, particolarmente patogene, che configurano il pattern B di Austin38. In presenza di dislipidemia mista l’associazione con le statine, di fibrati, niacina o acidi grassi polinsaturi della serie omega-3 per controllare l’ipertrigliceridemia è sub-judice. A tutt’oggi non esistono RCT che dimostrino un chiaro beneficio clinico derivante dell’associazione statina–fibrato39. In due RCT – AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides: Impact on Global Health outcomes), HPS2 THRIVE (Heart Protection Study 2-Treat­ment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) – l’associazione statina–niacina in prevenzione secondaria non ha ridotto gli eventi CV40,41. L’uso del solo fibrato, in prevenzione primaria o in prevenzione secondaria, comporta una riduzione del 10% degli eventi CV maggiori, prevalentemente coronarici, ma non una riduzione dell’ictus, della mortalità CV e della mortalità totale42. L’associazione statina–omega-3 ha comportato in alcuni RCT di prevenzione primaria e secondaria una riduzione degli eventi CV maggiori43 e solo in prevenzione secondaria della mortalità CV44. Le metanalisi degli RCT sollevano tuttavia molti dubbi sull’efficacia dell’associazione statina–omega-3, specie per quanto riguarda la riduzione della mortalità totale45-47.
La terapia farmacologica dell’ipertrigliceridemia, isolata o associata all’ipercolesterolemia, viene raccomandata quando il livello dei trigliceridi supera i 500 mg/dl17,39.
DISLIPIDEMIA E PREVENZIONE PRIMARIA DELLA MALATTIA CARDIOVASCOLARE ATEROSCLEROTICA – “ONE SIZE FITS ALL APPROACH” O “TAILORED APPROACH”?
Nel 1988 il National Cholesterol Education Panel (NCEP) degli Stati Uniti ha fornito le linee guida per la classificazione, il trattamento e il follow-up di soggetti con ipercolesterolemia. Sono state allora introdotte le dizioni di livelli di colesterolo totale “desiderabile” (<200 mg/dl), “borderline” (200-239 mg/dl) ed “elevato” (>240 mg/dl)48.
Nel 2002, l’Adult Treatment Panel III (ATP III) del NCEP ha sostituito il concetto di rischio colesterolo-dipendente con il concetto di rischio assoluto del paziente. Il rischio assoluto è stato stratificato in tre livelli (alto, moderato e basso) tenendo conto di tre componenti: la presenza di coronaropatia o di equivalenti coronarici, il numero di fattori di rischio noti di CHD e la valutazione del rischio coronarico a 10 anni derivato dal Framingham prediction score. I livelli di C-LDL da perseguire, tramite modificazioni dello stile di vita e/o terapia farmacologica, nei pazienti con rischio alto, moderato e basso sono rispettivamente <100, <130, <160 mg/dl8. Successive linee guida americane ed europee hanno proposto dei target di C-LDL più bassi18,49-51.
In prevenzione primaria alcuni ricercatori hanno proposto l’utilizzo di una dose standard di statine per tutti i pazienti ad alto rischio secondo lo slogan “fire and forget” (spara senza curarti d’altro)52-55. La somministrazione di una dose standard di statina, di antiaggregante piastrinico e di antipertensivo, il cosiddetto “polypill approach”, potrebbe migliorare l’aderenza alla terapia dei pazienti con un rapporto costo-efficacia favorevole56,57.
Una recente metanalisi, che prende in considerazione 27 RCT, evidenzia che in soggetti a basso rischio CV, con un rischio di eventi CV <10% a 5 anni, la riduzione di 1 mmol/l del C-LDL previene nell’arco di 5 anni 11 eventi vascolari maggiori (IMA non fatale, morte coronarica, interventi di rivascolarizzazione, ictus) ogni 1000 individui trattati58. Sulla base di tale evidenza e di studi di costo-efficacia alcuni autori propongono una revisione di tutte le linee guida in prevenzione primaria, tale da comportare un più ampio uso di statine. La “high-risk strategy”, la strategia che mira all’identificazione e al trattamento del paziente ad alto rischio, lascerebbe così il posto al “one size fits all approach”, alla soluzione univoca che va bene per tutti58,59.
Le linee guida ACC/AHA 2013 mettono in dubbio l’utilità della strategia “treat to target”, cioè del raggiungimento di target di C-LDL prestabiliti per la prevenzione sia primaria sia secondaria e propongono un trattamento con statina moderato o intensivo, che miri a ridurre il C-LDL rispettivamente del 30-49% o ≥50%, a seconda della categoria di rischio del paziente (Tabella 2)60,61.
La metanalisi della Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration9 mostra che la riduzione percentuale del rischio relativo di eventi CV che si ottiene con la riduzione di 1 mmol/l di C-LDL si mantiene costante per livelli basali di C-LDL compresi tra valori <2 e >3.5 mmol/l (77-135 mg/dl). L’entità del beneficio che si ottiene con la riduzione del colesterolo risulta pertanto direttamente proporzionale al rischio assoluto basale. Ciò indica che, a parità di riduzione percentuale del rischio relativo, i pazienti che più beneficiano della terapia sono quelli con il più alto rischio assoluto.
Pertanto la modalità del trattamento con statine e il beneficio atteso in prevenzione primaria sono tuttora motivo di discussione62-67.
Una revisione sistematica di RCT con statine che ha incluso solo soggetti in prevenzione primaria non evidenzia una riduzione statisticamente significativa della mortalità totale68. La mortalità totale viene considerata l’endpoint che meno risente dei bias che inficiano gli studi con endpoint compositi69. Secondo Abramson et al.70 l’uso di statine in soggetti a basso rischio non migliora il rapporto costo-efficacia per quanto riguarda la mortalità totale e gli endpoint vascolari hard, cioè la morte coronarica, l’IMA e l’ictus.



Per quanto riguarda gli anziani, in cui la ASCVD è prevalente, è tuttora in discussione quali siano i livelli “desiderabili” di colesterolo totale e LDL. Alcuni studi osservazionali mostrano in soggetti ultrasettantenni un andamento ad U della curva di correlazione tra livelli di colesterolemia e incidenza di coronaropatia (Figura 1)71. Con l’invecchiamento il rischio attribuibile dell’ipercolesterolemia, che esprime la percentuale di casi di malattia da attribuire al fattore di rischio in esame, aumenta mentre il rischio relativo, che esprime la forza dell’associazione dell’ipercolesterolemia con gli eventi CV, diminuisce. L’aumento del rischio attribuibile è dovuto al fatto che l’ipercolesterolemia è prevalente nell’anziano e il tasso di mortalità per malattie CV cresce con l’età in maniera esponenziale 72. La diminuzione del rischio relativo è dovuta invece all’“harvest effect”, all’effetto raccolto dei meno dotati73, ovvero alla “survival of the fittest”, cioè alla sopravvivenza dei più forti74: le forme più gravi di dislipidemia si manifestano nella prima parte della vita e provocano precocemente il decesso. In età avanzata, inoltre, aumenta la probabilità di morte anche per altre malattie non CV: sono le malattie coesistenti che configurano la polipatologia dell’anziano75. Secondo alcuni ricercatori il trattamento con statine nell’anziano in prevenzione primaria non prolunga la sopravvivenza ma modifica la causa di morte (Figura 2)76. Secondo Abramson e Wright77 non esiste pertanto l’evidenza che il trattamento con statine sia utile in prevenzione primaria al di sopra dei 70 anni.






Recentemente una dichiarazione congiunta di cardiologi e lipidologi americani78 e un report dell’International Atherosclerosis Society (IAS)79 hanno affermato che la terapia con statine per il controllo del colesterolo non può essere considerata il paradigma per la prevenzione primaria della ASCVD. La terapia ipolipemizzante richiede un “tailored approach”, un intervento su misura che tenga conto di diversi componenti cioè del rischio a lungo termine, della familiarità per dislipidemia e per eventi CV precoci, degli equivalenti coronarici, dei biomarker emergenti dell’aterosclerosi e della presenza di aterosclerosi subclinica. Inoltre è importante valutare la capacità di compliance del paziente ad un trattamento farmacologico a lungo termine 78,79.
Per rischio a lungo termine si intende il rischio assoluto che soggetti, di diversa età, hanno di incorrere in una ASCVD nel corso della vita attesa (“lifetime risk”)80-82. Soggetti di età <50 anni, con basso rischio CV a breve termine (<10% a 10 anni) ma con alto rischio a lungo termine (>39%) presentano, rispetto a soggetti di pari età con basso rischio sia a breve che a lungo termine, una maggiore progressione dell’aterosclerosi subclinica83. Il rischio a lungo termine per malattia CV tende a diminuire con l’aumentare dell’età del soggetto perché assumono sempre più peso le patologie coesistenti80-82.
Sono disponibili diversi algoritmi per valutare il rischio a lungo termine. L’algoritmo Lloyd-Jones/Framingham81 consente di stimare il rischio a partire dai 50 anni e richiede l’introduzione di un fattore di correzione che tiene conto del paese di provenienza del soggetto in esame. L’algoritmo QRISK (www.qrisk. org/lifetime) si applica a soggetti di età >30 anni e offre al paziente e al medico l’opportunità di valutare la riduzione del rischio che si può perseguire a lungo termine intervenendo sui singoli fattori modificabili (opzione “What if?” della Figura 3).



Le raccomandazioni della IAS per la terapia ipolipemizzante a lungo termine in soggetti con rischio di ASCVD alto, moderatamente alto, medio e basso sono riportate nella Tabella 3 e vengono di seguito esplicitate. Le raccomandazioni valgono per entrambi i sessi. È opportuno tuttavia ricordare che secondo il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) l’impiego di statine richiede una maggior cautela nelle donne in età fertile e deve essere sospeso 3 mesi prima di una gravidanza e in corso di allattamento 84.
Sono ad alto rischio e richiedono il trattamento con statine i soggetti con un rischio a lungo termine ≥45% di sviluppare ASCVD entro gli 80 anni e i soggetti che presentano dislipidemia familiare o diabete mellito di tipo 1 o 2 associato ad altri fattori di rischio CV. In presenza di ipercolesterolemia familiare le linee guida pediatriche consigliano l’uso di statine dopo i 10 anni per i maschi e dopo il menarca per le femmine quando permangano livelli di C-LDL >190 mg/dl nonostante gli interventi non farmacologici 85. Per quanto riguarda il diabete non tutti gli autori concordano nel ritenere che la presenza di questa patologia ponga tout-court il paziente ad alto rischio. Aspetti importanti da considerare sono l’età del paziente, la durata della malattia e la presenza di altri fattori di rischio CV. In un soggetto giovane, il diabete di recente insorgenza non assume il significato di equivalente coronarico78,79. L’American Diabetes Association raccomanda l’uso di statine, indipendentemente dai livelli basali di C-LDL, nel paziente di età >40 anni in presenza di altri fattori di rischio CV86. Il controllo dell’iperglicemia è certamente utile per prevenire le complicanze microvascolari ma per quanto riguarda le complicanze macrovascolari si richiede la riduzione del C-LDL tramite l’uso di statine87,88.



Nei soggetti ad alto rischio l’uso della statina mira al raggiungimento di un livello di C-LDL <100 mg/dl o di C-non HDL <130 mg/dl. Evidenze epidemiologiche e RCT indicano “ottimale” un target di C-LDL <100 mg/dl79. Il C-non HDL viene ritenuto da alcuni esperti il parametro che meglio si correla, in prevenzione primaria, con il rischio di ASCVD37,89. Si sottolinea inoltre l’opportunità di agire fortemente su tutti i fattori di rischio modificabili come la dieta inappropriata, il fumo di sigaretta, la sedentarietà, l’obesità, l’ipertensione arteriosa al fine di utilizzare un minor dosaggio di statina.
Sono a rischio moderatamente alto i soggetti con un rischio a lungo termine compreso tra il 30-44% prima degli 80 anni e i soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1 o 2 senza altri fattori di rischio CV, quelli con insufficienza renale cronica (IRC) e quelli portatori di sindrome metabolica. Per loro si raccomanda l’uso della statina in associazione con un controllo intensivo dei fattori di rischio modificabili. La riduzione del filtrato glomerulare (GFR) correla con un progressivo aumento del rischio di IMA. Con un GFR <45 ml/min/1.73 m 2 il rischio di IMA è maggiore del rischio attribuibile al diabete per cui, secondo alcuni autori, l’IRC dovrebbe essere considerata, alla stregua del diabete mellito, un equivalente coronarico90. Nello studio SHARP (Study of ­Heart And Renal Protection), in pazienti portatori di IRC con un GFR <60 ml/min/1.73 m2, in trattamento con 20 mg di simvastatina + 10 mg di ezetimibe, il calo di 0.85 mmol/l di C-LDL ha comportato nell’arco di 5 anni la riduzione del 17% di eventi coronarici maggiori, cioè IMA, morte coronarica, rivascolarizzazione coronarica e ictus ischemico91. Nessun RCT tuttavia ha dimostrato che l’uso di statine migliora il filtrato glomerulare. È stata messa in discussione da recenti metanalisi l’efficacia delle statine nei pazienti con IRC terminale, che spesso muoiono per scompenso cardiaco o per disturbi del ritmo cardiaco92,93. L’indicazione dell’impiego di statine nei pazienti in dialisi rimane pertanto sub judice65,92. La sindrome metabolica, che si associa ad un raddoppio del rischio di ASCVD94,95, può essere efficacemente controllata con modificazioni delle abitudini di vita96,97. Alcuni autori considerano equivalenti coronarici anche l’insufficienza cardiaca, le malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico, l’infezione da HIV e il trapianto d’organo in trattamento con immunosoppressori18,78. Mancano tuttavia RCT che dimostrino l’efficacia dell’impiego di statina nel prevenire la ASCVD in questi pazienti65.
Nei soggetti a rischio moderatamente alto si consigliano un target di C-LDL o di C-non HDL analoghi a quelli suggeriti per i pazienti ad alto rischio. Si ritiene inoltre che l’uso delle statine in questi pazienti possa comportare un onere economico non sostenibile per alcuni paesi.
Sono a rischio medio i soggetti con un rischio a lungo termine compreso tra 15-29% entro gli 80 anni. Per loro è consigliato un target di C-LDL <130 mg/dl o di C-non HDL <160 mg/dl da conseguire primariamente con un controllo intensivo dei fattori di rischio modificabili. In questi soggetti l’impiego di statina rappresenta un’opzione terapeutica quando è presente un marcato profilo aterogeno cioè nei soggetti in cui, nonostante i provvedimenti non farmacologici, il C-LDL permane >190 mg/dl oppure nei soggetti con C-LDL compreso tra 130-190 mg/dl in presenza di altri biomarker dell’aterosclerosi quali un rapporto ApoB/ApoA1 aumentato, un alto livello di lipoproteina(a), un aumento della proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-PCR) o la positività di reperti strumentali significativi di un danno vascolare. Il livello di ApoB esprime la quantità di lipoproteine in circolo potenzialmente aterogene 78 mentre l’ApoA1 è la principale proteina strutturale delle HDL dotata di proprietà antiossidanti e antinfiammatorie5. Il rapporto ApoB/ ApoA1 rappresenta, secondo alcuni autori, il più significativo marker lipidico di rischio di IMA: il rischio aumenta progressivamente al di sopra di un rapporto di 0.6 nella donna e di 0.7 nell’uomo indipendentemente dall’etnia e dall’età del paziente98-100. In uno studio condotto su una popolazione anziana, di età compresa fra 85-100 anni, portatrice di un polimorfismo del gene della CETP, un basso rapporto ApoB/ApoA1 si associa alla presenza in circolo di “buoyant LDL”, cioè di LDL meno dense e più grandi che flottano all’analisi di ultracentrifuga. Questo assetto lipoproteico correla con una bassa prevalenza di aterosclerosi e di eventi CV101. La prevalenza in circolo di LDL patogene, dense e piccole giustifica, secondo Morley102, il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia anche nei soggetti molto anziani.
La lipoproteina(a), che è una lipoproteina i cui livelli sono geneticamente determinati e non subiscono significative variazioni nel corso della vita, rappresenta un fattore di rischio indipendente per ASCVD103-105. Il rischio di CHD aumenta al di sopra di una concentrazione di 30 mg/dl ed è 3-4 volte superiore al normale quando la concentrazione è >120 mg/dl106.
La hs-PCR, cioè la PCR determinata con un test ad alta sensibilità, è un biomarker infiammatorio dell’aterosclerosi e i suoi livelli correlano con la ASCVD107. Nello studio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary Prevention: an International Trial Evaluating Rosuvastatin), la somministrazione di 20 mg di rosuvastatina in soggetti con C-LDL <130 mg/dl e con valori di hs-PCR ≥0.2 mg/dl si associa ad una riduzione significativa dell’incidenza cumulativa di eventi CV (IMA non fatale, ictus non fatale, ricovero per angina o rivascolarizzazione, morte CV) nell’arco di circa 2 anni. Esiste una correlazione continua tra riduzione degli eventi CV e riduzione del C-LDL, correlazione che risulta ancora più significativa in presenza di una concomitante riduzione dei livelli di hs-PCR 108. Secondo alcuni autori il livello di hs-PCR potrebbe rappresentare l’elemento determinante per l’uso di statine nei pazienti con rischio medio79,109.
Nei soggetti a rischio medio la valutazione dello spessore intima-media delle carotidi, dell’indice pressorio caviglia-braccio e del contenuto di calcio delle coronarie forniscono utili informazioni sulla presenza di aterosclerosi subclinica78,110-112. La presenza di aterosclerosi subclinica, secondo il NCEP, giustifica il trattamento farmacologico dell’ipercolesterolemia anche nell’anziano8.
Sono a basso rischio i soggetti con un rischio a lungo termine <15% entro gli 80 anni. Per loro è sufficiente fornire consigli utili per una dieta che privilegi l’uso di acidi grassi mono e polinsaturi, ricca di fibre alimentari e con scarso contenuto di sale, alcool e bevande zuccherine. Si consiglia inoltre l’astensione dal fumo e l’attività fisica113. I target di C-LDL o di C-non HDL sono uguali a quelli suggeriti per i soggetti a rischio medio.
Una cura personalizzata deve tener conto anche della tolleranza e della sicurezza del farmaco prescritto perché tali aspetti condizionano l’aderenza alla terapia a lungo termine del paziente114,115.
Secondo Ebrahim et al.116 il paziente in trattamento deve assumere la statina ogni giorno per una durata che tenga conto della sua speranza di vita. Si stima che un paziente su due interrompa la terapia con statine entro 1 anno dalla prescrizione e che tra gli ultrasessantacinquenni solo uno su quattro segua ancora la terapia dopo 2 anni dall’inizio del trattamento117.
Le statine sono ritenute farmaci sicuri e ben tollerati. Non esiste un nesso di causalità tra uso di statine e incidenza del cancro118,119. Negli RCT l’incidenza dell’epatotossicità è di circa l’1.4%, quella della miopatia dell’1.5-3%, quella della rabdomiolisi dello 0.01%120-122. La mialgia, che è la più frequente causa di interruzione del trattamento, si osserva nel 10-15% dei pazienti123,124. In termini di costo-beneficio, su 1000 pazienti-anno trattati, si devono mettere in conto circa 5 eventi avversi a livello epatico o muscolare (NNH - number needed to harm = 197) per prevenire 37 eventi CV121. Nella pratica clinica si ritiene tuttavia che l’incidenza degli effetti indesiderati sia superiore a quella riportata nei trial clinici. Uno studio prospettico su pazienti ambulatoriali ha rilevato un aumento di 3-6 volte del rischio di miopatia in pazienti trattati con statine rispetto a pazienti non trattati125. Le statine rappresentano la più frequente causa iatrogena di miopatia tossica126.
È noto inoltre che il rischio della comparsa di effetti indesiderati correla non tanto con il grado di riduzione del C-LDL quanto piuttosto con la dose somministrata di statina127,128. Recenti metanalisi evidenziano come un trattamento con alte dosi di statina si associ ad un aumentato rischio di insorgenza di diabete129 e di ricoveri ospedalieri per IRC130. Anche le caratteristiche farmacologiche della molecola utilizzata (Tabella 4), cioè il suo grado di liposolubilità e il metabolismo epatico a cui è sottoposta, in particolare l’interazione con gli isoenzimi del citocromo P450, condizionano la comparsa di eventi avversi, specie nei pazienti con polipatologia che sono in trattamento con più farmaci124,131.



Prima di prescrivere la statina è opportuno richiedere al paziente di eseguire, oltre ad un profilo lipidico (colesterolo totale, C-LDL, C-HDL, trigliceridi), un controllo della glicemia, degli indici di funzionalità renale, delle transaminasi, delle creatinfosfochinasi e dell’ormone tireotropo. È indicato un controllo delle transaminasi entro 3 mesi e dopo 1 anno dall’inizio della terapia, mentre il controllo delle creatinfosfochinasi è indicato in presenza di sintomi muscolari 8,116. Le Figure 4 e 5 propongono un diagramma pratico di valutazione in caso di sospetta tossicità epatica o muscolare.
In Italia il 40% della mortalità totale è dovuta a malattie del sistema circolatorio determinate in gran parte dall’aterosclerosi. Prevenire e curare la malattia CV è un imperativo per la medicina, specie alla luce dell’invecchiamento della popolazione. Lo studio dell’aterosclerosi e le strategie per contrastare la ASCVD sono in continua evoluzione. Tutti gli esperti internazionali sottolineano la necessità di abbassare il C-LDL e raccomandano abitudini di vita appropriate per proteggere il cuore e il circolo. Le modalità di approccio per una terapia efficace sono diverse. Le linee guida possono aiutare ad affrontare la sfida ma non si sostituiscono al parere del medico perché il buon medico è quello che sa associare l’esperienza clinica personale con le migliori evidenze scientifiche disponibili.






riassunto
La malattia cardiovascolare su base aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) rappresenta la prima causa di morte e la principale causa di disabilità non solo nei paesi ad alto grado di sviluppo socio-economico ma anche in quelli a basso-medio reddito.
Lo studio del processo dell’aterosclerosi e le strategie per contrastare la ASCVD sono in continua evoluzione. Tutte le strategie sottolineano la necessità di abbassare il colesterolo LDL attraverso uno stile di vita appropriato e l’uso di farmaci ipolipemizzanti, in particolare le statine. Varia la modalità di approccio.
Le statine sono raccomandate in prevenzione secondaria. Il loro impiego in prevenzione primaria è invece tuttora motivo di discussione. Le linee guida fornite dagli esperti rappresentano un punto di riferimento per la pratica clinica ma, come dice il National Cholesterol Education Program (NCEP), non si sostituiscono al parere del medico.
Parole chiave. Aterosclerosi; Dislipidemia; Ipercolesterolemia; Statine.
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