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La disfunzione ventricolare non ischemica
nei pazienti con COVID-19: caratteristiche
e implicazioni per l’imaging cardiaco
in base alle attuali evidenze scientifiche

Donato Mele1, Antonello D’Andrea2, Marco Campana3, Giovanna Di Giannuario4, Filippo Flamigni1, Alessia Gimelli5, Georgette Khoury6, Massimiliano Rizzo7, Antonella Moreo8,
a nome dell’Area Cardioimaging dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)

1U.O.C. Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ferrara

2U.O.C. Cardiologia/UTIC/Emodinamica, P.O. Umberto I, Nocera Inferiore (ASL Salerno),
Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”

3U.O.C. Cardiologia, Fondazione Poliambulanza, Brescia

4U.O.C. Cardiologia, Ospedale Infermi, Rimini

5Fondazione CNR/Regione Toscana “Gabriele Monasterio”, Pisa

6U.O.C. Cardiologia, Azienda Ospedaliera Santa Maria, Terni

7U.O.C. Cardiologia, Ospedale San Paolo, Civitavecchia, ASL Roma 4

8Dipartimento CardioToracoVascolare “De Gasperis”, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

Coronavirus 2019 disease (COVID-19), caused by SARS-CoV-2, can lead to cardiac impairment with various types of clinical manifestations, including heart failure and cardiogenic shock. A possible expression of cardiac impairment is non-ischemic ventricular dysfunction, which can be related to different pathological conditions, such as myocarditis, stress and cytokine-related ventricular dysfunction. The diagnosis of these pathological conditions can be challenging during COVID-19; furthermore, their prevalence and prognostic significance have not been elucidated yet. The purpose of this review is to take stock of the various aspects of non-ischemic ventricular dysfunction that may occur during COVID-19 and of the diagnostic implications related to the use of cardiac imaging techniques.

Key words. Cardiomyopathy; Coronavirus; COVID-19; Myocarditis; Ventricular dysfunction.

CHIAVE DI LETTURA

Ragionevoli certezze. Nella malattia da SARS-CoV-2 (COVID-19) è stata descritta la possibilità di compromissione cardiaca, che può manifestarsi con quadri clinici diversi e con l’aumento della troponina ematica, indicatore di prognosi sfavorevole. In corso di COVID-19 è stata anche riportata la comparsa di disfunzione ventricolare sinistra e destra, connessa a diversi quadri patologici non ischemici. La diagnosi di questi quadri patologici può essere difficile, soprattutto nel paziente critico. In genere, l’ecocardiografia eseguita al letto del paziente è utilizzata per dimostrare la presenza di disfunzione ventricolare.

Aspetti controversi. Non vi sono informazioni sufficienti sulla prevalenza della disfunzione ventricolare sinistra e destra non ischemica nei pazienti con COVID-19. La miocardite clinicamente sospetta è stata segnalata in rari casi di pazienti con COVID-19 ma non è chiaro se essa sia dovuta ad un effetto diretto del coronavirus sul cuore o rappresenti un’associazione casuale, poiché fino ad ora non è stato dimostrato che il SARS-CoV-2 penetri nei cardiomiociti e determini una miocardite virale. Non è noto quale sia l’evoluzione della disfunzione ventricolare, nei pazienti che sopravvivono, dopo la dimissione dalla terapia intensiva e durante il follow-up.

Prospettive. Sono necessari studi specifici per chiarire i meccanismi del danno miocardico e la fisiopatologia della disfunzione ventricolare non ischemica in corso di COVID-19. Occorrono inoltre ulteriori evidenze bioptiche, rispetto a quelle disponibili, per verificare l’eventuale presenza del virus nel miocardio. Infine, sono necessari studi che documentino il significato prognostico e l’eventuale reversibilità delle alterazioni della funzione ventricolare osservate durante la malattia da SARS-CoV-2.

INTRODUZIONE

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è ormai pandemica e in molti paesi del mondo ha generato un’emergenza sanitaria. Come nel caso della sindrome respiratoria acuta severa (SARS) e della sindrome respiratoria medio-orientale (MERS) dovute ad altri coronavirus (SARS-CoV e MERS-CoV), COVID-19 dovuta al virus SARS-CoV-2 può esprimersi con una polmonite ed un’insufficienza respiratoria acuta grave e può portare a morte. In corso di COVID-19 sono state descritte manifestazioni e complicanze extrapolmonari, anche di tipo cardiaco1,2. In particolare, è stata recentemente definita una sindrome cardiovascolare acuta che comprende una serie di quadri patologici e di manifestazioni cliniche accomunati dal verificarsi di un danno miocardico acuto3. Lo scopo di questa rassegna è fare il punto sulla disfunzione ventricolare non ischemica, un’espressione della compromissione cardiaca in corso di COVID-19 che presenta, in questo contesto, aspetti ancora poco definiti, anche dal punto di vista della diagnosi basata sulle metodiche di imaging cardiaco.

ASPETTI GENERALI DEL DANNO MIOCARDICO
DA COVID-19

Alcune casistiche di pazienti ricoverati con COVID-19 mostrano che la prevalenza del danno miocardico acuto può giungere fino al 20% circa (Tabelle 1 e 2)4-7. In genere, il danno è diagnosticato in base all’aumento della troponina cardiaca4-7, considerato significativo al di sopra del 99° percentile del limite superiore di riferimento, o anche alla comparsa di nuove anomalie elettrocardiografiche o ecocardiografiche4,6. La prevalenza del danno miocardico acuto e dell’aumento della troponina sono di gran lunga superiori nei pazienti ricoverati in terapia intensiva4,5 e in quelli che non sopravvivono6 (Tabella 1). Inoltre, nei pazienti con danno miocardico acuto e aumento della troponina la percentuale di decessi è alta, nell’ordine del 50-60%7,8 (Tabella 2). L’aumento della troponina è considerato un marcatore di gravità della malattia e di prognosi sfavorevole, verosimilmente in quanto esprime, nel paziente con COVID-19, la presenza di un danno sistemico9. Va detto, però, che in alcune casistiche i valori di troponina erano solo lievemente aumentati rispetto ai limiti di riferimento4. Pertanto il significato prognostico di un lieve aumento di questo marcatore può essere discutibile, soprattutto quando si considerano pazienti intubati e anziani. Alcuni autori suggeriscono di valutare estensivamente la troponina per identificare precocemente i pazienti a maggior rischio10 ma su questo aspetto non vi è uniformità di vedute11. Marcatori di danno cardiaco e gravità della malattia sono stati considerati anche il peptide natriuretico di tipo B e la creatinchinasi-MB8.

In base ai dati pubblicati da Zhou et al.6, la comparsa del danno miocardico acuto avviene dopo un tempo mediano di 15 giorni (10-17 giorni) dall’inizio della malattia. Nei pazienti che non sopravvivono il tempo mediano di comparsa del danno miocardico acuto è simile, pari a 14.5 giorni (9.5-17)6. In questi pazienti la troponina mostra un lieve ma progressivo aumento fino al 16° giorno, quando aumenta rapidamente6. Altri autori hanno fornito informazioni complementari. Deng et al.12, in particolare, hanno osservato che la troponina è normale nella maggior parte dei pazienti al momento del ricovero e aumenta nel 37.5% dei casi durante la degenza, soprattutto nei pazienti non sopravvissuti, in cui l’aumento della troponina diventa significativo nella settimana precedente il decesso12. Secondo altri autori, oltre al pattern di aumento “tardivo” della troponina sopra descritto, vi sarebbe anche un pattern di aumento “precoce” nei pazienti che presentano una compromissione cardiaca nella fase iniziale della malattia13.

Per quanto riguarda le anomalie elettrocardiografiche ed ecocardiografiche, esse, per essere interpretate come espressione di danno miocardico acuto, devono essere di nuova insorgenza4,6 e possibilmente contestuali all’aumento della troponina7. Ciò non è di secondaria importanza, in quanto i pazienti con COVID-19 presentano spesso comorbilità di tipo cardiovascolare (soprattutto ipertensione, diabete e coronaropatia)7,8: pertanto, anomalie elettrocardiografiche ed ecocardiografiche (ad esempio disfunzione sistolica regionale o globale del ventricolo sinistro) possono essere preesistenti e non correlate all’infezione12.

Non è chiaro quale sia il meccanismo determinante il danno miocardico acuto e non si può escludere che vi siano più meccanismi coinvolti14. Un meccanismo ipotizzato è il danno cardiaco diretto mediato dalla stimolazione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), che è espresso sui miociti e le cellule dell’endotelio vasale e che si comporterebbe come recettore per il SARS-CoV-214. Altri meccanismi ipotizzati sono il danno miocardico indotto dall’ipossia e quello correlato ad una risposta infiammatoria sistemica mediata dal rilascio di citochine, la cosiddetta “tempesta citochinica”14. Un ulteriore meccanismo potrebbe essere la trombosi macro e microcircolatoria, correlabile anche ad uno stato di ipercoagulabilità osservato in alcuni pazienti15.

LA DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA

Informazioni iniziali sugli effetti dell’infezione da SARS-CoV sulla funzione ventricolare sono state riportate nel 2003 in relazione all’epidemia di SARS e non hanno mostrato, in quel contesto, un coinvolgimento cardiaco rilevante. In particolare, Li et al.16 hanno osservato, in 40 pazienti senza cardiopatia sottostante studiati in fase acuta mediante ecocardiografia, valori normali di frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro (70.5 ± 6.1%), che restavano tali anche alla valutazione effettuata dopo 30 giorni (71.2 ± 5.3%, p=NS). I pazienti sottoposti a ventilazione meccanica avevano una FE più bassa, ma sempre nei limiti di norma (65.3 ± 12.8% vs 71.4 ± 5.7%, p=0.03). Per quanto riguarda la funzione diastolica, Li et al.16 non hanno osservato alterazioni del Doppler transmitralico e venoso polmonare mentre, in fase acuta, il valore di e’ risultava lievemente ridotto e il tempo di rilasciamento isovolumetrico aumentato. L’indice di performance miocardica risultava anch’esso aumentato, essendo condizionato dal tempo di rilasciamento isovolumetrico. Queste alterazioni, che miglioravano dopo 30 giorni, sono state attribuite dagli autori al rilascio di citochine pro-infiammatorie nella fase acuta della SARS16.




Altre informazioni sui pazienti affetti da SARS sono state fornite in uno studio pubblicato nel 200617. Yu et al.17 hanno osservato la comparsa di cardiomegalia radiologica durante il periodo di ricovero nel 10.7% dei pazienti. L’aspetto interessante era la reversibilità della cardiomegalia. Essa, infatti, ha avuto una durata media di 12.6 giorni (range 1-50 giorni) ed è scomparsa in tutti i pazienti al momento delle valutazioni di follow-up. Nessun paziente con cardiomegalia ha sviluppato sintomi di scompenso cardiaco. Gli autori hanno attribuito la transitoria cardiomegalia ad una disfunzione miocardica subclinica legata, anche in questo caso, ad un’ampia ondata citochinica nell’ambito della fase acuta della SARS17. Va detto, però, che la cardiomegalia radiologica potrebbe essere secondaria anche a versamento pericardico.

Per quanto riguarda l’attuale infezione COVID-19 da SARS-CoV-2, non vi sono molte informazioni sulla disfunzione ventricolare sinistra che si può sviluppare nel corso della malattia.

Uno studio di Deng et al.12 su 112 pazienti ricoverati con COVID-19, ha mostrato che la FE media del ventricolo sinistro era 60 ± 5.6%, che solo il 5.4% dei pazienti aveva una FE <50% e nessun paziente <40%. I due gruppi di studio con COVID-19 grave e non grave non differivano nella percentuale di pazienti con FE <50%, avevano simili dimensioni cavitarie e spessori parietali del ventricolo sinistro e simile funzione sistolica del ventricolo destro. Al contrario, la troponina I era aumentata soprattutto nei pazienti con COVID-19 grave. Un valore di troponina I >0.04 ng/ml era presente nel 58.2% e >0.12 ng/ml nel 46.3% dei pazienti gravi12. Questi dati rinforzano il concetto che l’aumento della troponina, pur indicando la presenza di un danno miocardico, sembrerebbe esprimere soprattutto, nei pazienti con COVID-19, la gravità della malattia sistemica9. Va anche sottolineato come la maggior parte dei pazienti deceduti nella casistica sopra riportata aveva una FE del ventricolo sinistro normale12.

Altri dati sono stati forniti dal gruppo americano di Seattle18. Questi autori hanno osservato la comparsa di disfunzione ventricolare sinistra in un’elevata percentuale di casi in fase acuta, specificatamente in 7 (33%) di 21 pazienti ricoverati in terapia intensiva nell’arco di 2 settimane18. La disfunzione ventricolare era definita in base alla riduzione globale della funzione sistolica del ventricolo sinistro valutata mediante ecocardiografia in assenza di storia pregressa di disfunzione sistolica, in associazione a segni clinici di shock cardiogeno, aumento della troponina I o della creatinchinasi o a diminuzione della saturazione di ossigeno nel sangue venoso centrale (<70%)18. I dati del gruppo di Seattle differiscono sostanzialmente da quelli di Deng et al.12, in quanto riportano una maggiore prevalenza di grave disfunzione ventricolare. Va sottolineato, però, che la disfunzione ventricolare non è stata adeguatamente caratterizzata dal gruppo di Seattle dal punto di vista quantitativo (dimensioni e FE del ventricolo sinistro) né sono state fornite informazioni sull’evoluzione della disfunzione ventricolare durante il follow-up.

Quadri specifici di disfunzione ventricolare sinistra

Recentemente Hendren et al.3 hanno proposto di distinguere, nell’ambito della disfunzione ventricolare sinistra non ischemica che può svilupparsi de novo in corso di COVID-19, alcuni quadri specifici: la miocardite, la disfunzione ventricolare da stress e quella da citochine. Informazioni su questi quadri possono essere in gran parte desunte dai casi clinici finora pubblicati.

La miocardite

La miocardite acuta è una possibilità descritta nell’ambito delle infezioni da coronavirus. Esempi di miocardite da coronavirus sono stati riportati in un modello animale di coniglio19 mentre nel gatto domestico è stata dimostrata una miocardite associata al coronavirus felino20. Per quanto riguarda l’uomo, il primo caso segnalato di miocardite clinicamente sospetta associata a infezione da coronavirus non-SARS/MERS risale al 198021. Nel 2014 è stato riportato un caso di miocardite fulminante clinicamente sospetta, associata a insufficienza respiratoria grave e shock, in corso di infezione da coronavirus non SARS/MERS in un bambino di 9 mesi22. Nel 2016 è stato descritto un caso di miocardite clinicamente sospetta in corso di MERS in un paziente di 60 anni con polmonite e scompenso cardiaco23.

I casi clinici di miocardite clinicamente sospetta pubblicati in riferimento all’attuale pandemia da SARS-CoV-2 sono, al momento, poco più di una decina24-36, fra i quali un caso biopticamente provato28 (Tabella 3). L’età dei pazienti colpiti è variabile, oscillando fra 21 e 74 anni. In 7 casi si tratta di donne. È interessante notare che in due casi non vi era, al momento della sospetta presentazione miocarditica, polmonite in atto25,27 e in uno di questi casi non vi erano né tosse né febbre nei giorni precedenti25.

Sei casi erano contraddistinti da grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra con marcata riduzione della FE24,26,27,29,33,35. In un caso la disfunzione sistolica ventricolare sinistra era moderata28 e in uno lieve36; in due casi la disfunzione era biventricolare27,33. In un paziente vi era un pattern di contrazione ventricolare tipo tako-tsubo inverso, con ipocinesia dei segmenti basali e medi e normocinesia dell’apice28. Un caso aveva una prevalente espressività pericarditica e grave versamento pericardico tamponante25. In sei casi la FE ventricolare sinistra era normale25,30-32,34.

Gran parte dei casi di miocardite clinicamente sospetta in corso di COVID-19 ha superato la fase acuta. In 5 casi la FE ventricolare sinistra è ritornata, dopo il trattamento, nei limiti di norma24,26,28,33,36. In un caso la FE è migliorata da 35% a 44%27. Di alcuni casi non è nota l’evoluzione29,34,35. È stata descritta in alcuni pazienti una riduzione delle dimensioni cavitarie e degli spessori parietali del ventricolo sinistro aumentati nella fase iniziale24,26,27,33. Un paziente con normale FE del ventricolo sinistro è morto nella fase iniziale34. Un altro paziente con FE migliorata è deceduto il 33° giorno di ricovero a causa di un’infezione secondaria26.

Al momento attuale non è chiaro se l’outcome apparentemente favorevole descritto nella maggior parte dei casi clinici finora pubblicati possa essere esteso alla maggioranza dei casi di miocardite clinicamente sospetta che si verificano in corso di COVID-19. Fra i fattori che impediscono di fare chiarezza vi sono l’uso indiscriminato o non meglio specificato del termine miocardite in alcuni lavori scientifici37 e la non omogeneità dei criteri utilizzati per tale diagnosi.

Disfunzione ventricolare da stress

La disfunzione ventricolare da stress (nota anche come sindrome tako-tsubo) è stata osservata in pochi casi finora pubblicati in corso di COVID-1938,39. In questi casi la presentazione clinica è stata con dolore toracico. All’ECG sono state osservate modica sopraelevazione del tratto ST e presenza di ampie onde T negative con prolungamento dell’intervallo QT. La diagnosi è stata sospettata all’ecocardiografia per la tipica contrazione del ventricolo sinistro ad apical ballooning sistolico ed è stata confermata alla coronarografia documentando l’assenza di significative lesioni coronariche. I quadri finora descritti hanno avuto evoluzione favorevole. Non è stato stabilito quale possa essere il trigger della disfunzione ventricolare da stress nei pazienti affetti da COVID-19 ma è verosimile che anche in questi pazienti lo stress emotivo agisca come concausa39. Dal punto di vista fisiopatologico, vari meccanismi che risultano coinvolti nella genesi del danno miocardico in corso di COVID-19 sono stati anche implicati nella fisiopatologia della sindrome tako-tsubo, soprattutto quelli legati alla disfunzione microcircolatoria, ad un eccessivo output simpatico e alla tempesta citochinica40.

Disfunzione ventricolare da citochine

È stato ipotizzato che la disfunzione miocardica da disregolazione del sistema citochinico sia un’evenienza possibile nell’ambito di COVID-19 e possa contribuire a spiegare la comparsa di disfunzione ventricolare14. L’esistenza di questa forma specifica si accorda con la grave disfunzione ventricolare che si osserva in altre condizioni acute caratterizzate da risposte citochino-mediate, come quelle che si sviluppano nello shock settico, in cui il rilascio di citochine può determinare riduzione della FE e aumento del volume dei due ventricoli41, e nell’infarto miocardico acuto, dove la risposta citochinica contribuisce ai meccanismi dello shock cardiogeno42. I meccanismi della disfunzione ventricolare da citochine non sono noti ma è possibile che un eccesso di mediatori pro-infiammatori, come l’interleuchina-6, interferisca con l’attività dei canali del calcio, determinando una depressione contrattile dei miociti15. È anche possibile un ruolo dell’ossido nitrico e della disfunzione mitocondriale nella genesi della disfunzione contrattile miocardica15. Dal punto di vista fenotipico, la disfunzione ventricolare sinistra dovuta a disregolazione del sistema citochinico non ha elementi morfologici caratteristici, come l’apical ballooning della disfunzione ventricolare da stress, ma può determinare una compromissione diffusa o regionale della funzione miocardica e può essere reversibile.










Tavazzi et al.43 hanno descritto un caso di grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra ingravescente non ischemica in corso di COVID-19 che, dopo assistenza con ossigenazione extracorporea a membrana e inotropi, è progressivamente migliorata fino a normalizzarsi. L’analisi istologica del tessuto miocardico ha mostrato solo modici segni di infiammazione, che portavano ad escludere una miocardite fulminante, né vi era il pattern di contrazione tipico della disfunzione ventricolare da stress. Pertanto, nella genesi della disfunzione ventricolare di questo paziente non si può escludere un ruolo della disregolazione transitoria del sistema citochinico. Purtroppo, nonostante il recupero della FE ventricolare sinistra, il paziente è deceduto successivamente per un’infezione secondaria (polmonite da gram-negativi con shock settico, senza nuovo deterioramento della funzione cardiaca)43.

Sono necessari ulteriori studi per chiarire i vari aspetti della disfunzione ventricolare sinistra in corso di COVID-19. In particolare, non vi sono al momento informazioni sull’evoluzione nel tempo delle varie forme di disfunzione ventricolare sinistra.

LA DISFUNZIONE VENTRICOLARE DESTRA

Sono stati recentemente pubblicati dati sul coinvolgimento del ventricolo destro in corso di COVID-19. Argulian et al.44 hanno rivisto le ecocardiografie di 105 pazienti consecutivi ricoverati, il 30% dei quali era intubato e ventilato meccanicamente al momento dell’esame ecocardiografico. La dilatazione ventricolare destra è stata osservata nel 31% dei pazienti. Essa è stata definita in base ad un diametro diastolico basale del ventricolo destro >4.1 cm nella sezione apicale “focused” per il ventricolo destro e/o ad un rapporto fra il diametro basale del ventricolo destro e sinistro ≥0.9 nella sezione apicale 4-camere (la dilatazione del ventricolo destro era confermata da una valutazione visiva di tale ventricolo in tutte le sezioni ecocardiografiche ottenute). I pazienti con dilatazione del ventricolo destro avevano più spesso ipocinesia ventricolare (66% vs 5%, p=0.01) e insufficienza tricuspidale moderata-severa (21% vs 7%, p=0.05). In 5 pazienti con dilatazione ventricolare destra vi era evidenza di embolia polmonare. All’analisi multivariata la dilatazione ventricolare destra era l’unica variabile significativamente associata alla mortalità. Questi dati mostrano che la dilatazione ventricolare destra è prevalente nei pazienti con COVID-19.

In uno studio di Li et al.45 120 pazienti consecutivi con COVID-19 sono stati sottoposti a ecocardiografia allo scopo di studiare la funzione sistolica del ventricolo destro, utilizzando sia parametri convenzionali (come la variazione frazionale di area, l’escursione sistolica dell’anello tricuspidale [TAPSE] e il picco dell’onda s’) sia lo strain longitudinale della parete libera e della punta del ventricolo destro. I pazienti con maggior compromissione dello strain del ventricolo destro avevano maggiore probabilità di avere frequenza cardiaca aumentata, maggiore incidenza di danno miocardico acuto, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e trombosi venosa profonda, di ricevere ossigeno ad alto flusso e ventilazione meccanica e di avere maggiore mortalità. I pazienti non sopravvissuti avevano, in confronto ai sopravvissuti, un ventricolo destro dilatato con ridotta funzione sistolica ed elevata pressione arteriosa polmonare sistolica. Poiché lo strain longitudinale del ventricolo destro era in grado di predire il rischio di mortalità indipendentemente e incrementalmente rispetto agli altri parametri ecocardiografici45, la valutazione dello strain ventricolare destro assume un’importanza considerevole nell’inquadramento dei pazienti con COVID-19 ai fini della stratificazione del rischio.

Va considerata l’ipotesi che il rilascio di troponina nei pazienti con COVID-19 ad alto rischio possa provenire dal ventricolo destro. A supporto di questa ipotesi vi sono evidenze indirette. Lazzeri et al.46 hanno dimostrato, in una popolazione di 42 pazienti con ARDS moderata-severa, che il rilascio di troponina è in relazione con la disfunzione del ventricolo destro. La disfunzione di questo ventricolo, pertanto, non va considerata solo come un segno di sovraccarico acuto, legato all’aumento della pressione arteriosa polmonare, ma anche come un fattore che contribuisce direttamente allo sviluppo di insufficienza cardiaca.

Infine, in una recente casistica di pazienti con polmonite da COVID-19 i valori di troponina I, saturazione arteriosa di ossigeno all’ingresso, pressione arteriosa polmonare media e TAPSE sono risultati predittori indipendenti di mortalità intraospedaliera47.

PROBLEMATICHE DIAGNOSTICHE
NEI PAZIENTI CON COVID-19

La diagnosi di disfunzione ventricolare può essere problematica nei pazienti con COVID-19 ricoverati nelle unità ospedaliere dedicate a questa malattia, in quanto, al fine di proteggere gli operatori sanitari e contenere il più possibile la diffusione dell’infezione, gli accertamenti diagnostici strumentali vengono in genere limitati a quelli strettamente necessari e non procrastinabili. Per razionalizzare l’impiego dell’imaging cardiaco nei pazienti con COVID-19, può essere utile distinguere due tipi di pazienti: quelli stabili (sotto il profilo emodinamico e/o aritmico) e asintomatici e quelli instabili o sintomatici.

Nel caso dei pazienti stabili e asintomatici il sospetto di disfunzione ventricolare deriva, in genere, dal riscontro di alterazioni elettrocardiografiche o di un aumento della troponina plasmatica. L’ECG è di norma effettuato a tutti i pazienti al momento del ricovero. La troponina, come si è accennato sopra, secondo alcuni autori andrebbe valutata indipendentemente dalla presenza di alterazioni elettrocardiografiche e sintomi per stabilire il rischio del paziente in fase precoce e tardiva. Non è chiaro se in un paziente con COVID-19 stabile e asintomatico, a fronte di un aumento della troponina e/o del riscontro di alterazioni elettrocardiografiche, la ricerca della disfunzione ventricolare sia sempre giustificata. Probabilmente vi sono fattori aggiuntivi da considerare: il tipo delle alterazioni elettrocardiografiche, l’entità dell’aumento della troponina e il contesto specifico di ogni singolo paziente con COVID-19. Riteniamo, comunque, che a monte della decisione di ricercare la disfunzione ventricolare, vi debba essere il coinvolgimento del cardiologo clinico da parte del medico che ha in gestione il paziente nel reparto COVID: sarà il cardiologo, infatti, valutando le informazioni cliniche, l’ECG e la troponina, a stabilire che cosa fare, in ogni specifica situazione, in relazione al bilancio rischi/benefici del singolo paziente e alle eventuali ricadute prognostiche e terapeutiche. Nel caso, invece, dei pazienti instabili o sintomatici, la ricerca della disfunzione ventricolare è, secondo noi, chiaramente giustificata.

L’ecocardiografia costituisce, in genere, la metodica diagnostica impiegata in prima battuta per la diagnosi di disfunzione ventricolare. In base a quanto si è spiegato sopra, non è detto che essa necessariamente evidenzi, in pazienti con alterazioni elettrocardiografiche e/o aumento della troponina, la presenza di disfunzione ventricolare. In alcuni casi l’ecocardiografia potrebbe evidenziare una disfunzione ventricolare sinistra regionale o globale, associata o meno a disfunzione ventricolare destra, in altri casi una disfunzione ventricolare destra isolata. Per lo studio del ventricolo destro andrebbe valutato soprattutto lo strain miocardico.

L’interpretazione eziologica della disfunzione ventricolare richiede in genere ulteriori approfondimenti poiché l’ecocardiografia, da sola, non è in genere in grado di porre la diagnosi eziologica. Per stabilire la causa della disfunzione ventricolare vanno pertanto considerate, oltre all’ECG, alla troponina e all’ecocardiografia, anche metodiche di imaging cardiaco di secondo livello, come la risonanza magnetica cardiaca, e lo studio delle arterie coronarie, effettuabile mediante coronarografia invasiva o tomografia computerizzata, a seconda dello scenario clinico.

Nell’ambito dell’epidemia da SARS-CoV-2 una delle diagnosi eziologiche che ha creato maggiori difficoltà è stata quella di miocardite, anche sulla base di preoccupazioni sviluppatesi nell’opinione pubblica a causa delle possibili gravi complicanze legate a questa patologia48. Riteniamo utile, pertanto, un approfondimento specifico in relazione a questo tema.

SOSPETTO DI MIOCARDITE ACUTA IN CORSO
DI COVID-19

Lapproccio alla diagnosi di miocardite sostenuto dal position paper del Gruppo di Studio europeo delle malattie miocardiche e pericardiche del 201349 distingue la miocardite clinicamente sospetta (ipotizzabile utilizzando indicatori di tipo clinico, laboratoristico ed ecocardiografico) dalla miocardite biopticamente confermata. Questo approccio vale anche per i casi di miocardite che si presentano in modo simile ad una sindrome coronarica acuta (presentazione simil-infartuale), con o senza sopraslivellamento del tratto ST, aumento della troponina cardiaca, conservata funzione sistolica ventricolare e con o senza aspetti suggestivi di miocardite alla risonanza magnetica cardiaca. Nei casi di miocardite sospetta con presentazione simil-infartuale e arterie coronarie normali, la diagnosi definitiva dovrebbe essere basata sulla biopsia endomiocardica49. Più recentemente alcuni autori hanno approfondito il ruolo della risonanza magnetica cardiaca e sono stati chiariti i criteri da utilizzare per la diagnosi di miocardite, cioè la coesistenza di criteri T1- e T2-correlati indicativi di infiammazione miocardica50. Inoltre, anche se la risonanza magnetica cardiaca può essere considerata nei pazienti clinicamente stabili prima della biopsia endomiocardica, è stato osservato che essa non sostituisce la biopsia endomiocardica nella diagnosi di miocardite e che l’esecuzione della biopsia non dovrebbe essere ritardata nei pazienti con presentazione pericolosa per la vita50.

La diagnosi di miocardite va fatta seguendo le indicazioni internazionali anche nei pazienti con COVID-1949,51. Tuttavia, per alcuni pazienti con COVID-19 la completa realizzazione dell’iter diagnostico della miocardite può essere difficile, sia a causa delle problematiche relative al trasporto in Radiologia o in Emodinamica dei pazienti ricoverati in terapia intensiva in condizioni critiche sia per i motivi di protezione degli operatori, già accennati. Per quanto riguarda la biopsia endomiocardica, non tutti gli ospedali hanno la capacità di eseguirla ed è molto problematico trasferire un paziente con COVID-19 in altra struttura per l’esecuzione di tale procedura. Inoltre, alcuni medici scelgono di non richiedere la biopsia endomiocardica in assenza di segni di scompenso cardiaco e di aritmie32. Pertanto, in molti casi l’ecocardiografia, che può essere effettuata al letto del paziente anche nel caso dei pazienti critici, resta la metodica di imaging principale52. Va considerato, tuttavia, che nei pazienti con COVID-19 l’ecocardiografia va eseguita secondo le direttive fornite dalle società scientifiche53, limitando l’acquisizione delle immagini a quelle strettamente necessarie per contenere il tempo di esposizione degli operatori. Inoltre, la qualità degli esami ecocardiografici può essere compromessa, come è noto, nei pazienti intubati e rendere molto difficile la valutazione della funzione ventricolare.

Fra i casi clinici finora pubblicati, solo in un paziente con COVID-19 e sospetta miocardite è stata effettuata la biopsia endomiocardica28, che ha dimostrato la presenza di una miocardite linfocitaria acuta ma l’assenza del genoma del SARS-CoV-2 (oltre che di altri virus) nei cardiomiociti. Pertanto, al momento attuale, non vi sono dimostrazioni bioptiche di miocardite direttamente dovuta al SARS-CoV-2 nell’uomo. Il mancato riscontro bioptico di materiale virale nei cardiomiociti si accorda con altri rilievi bioptici e autoptici. All’esame bioptico di un paziente con COVID-19 deceduto in shock cardiogeno sono state riscontrate particelle virali nei macrofagi cardiaci ma non nei cardiomiociti e nelle cellule endoteliali43. La presenza di particelle virali nei macrofagi cardiaci è stata interpretata come il risultato di una fase viremica oppure della migrazione di macrofagi infetti dai polmoni nei tessuti extrapolmonari43. All’autopsia di un paziente deceduto per COVID-19 sono stati trovati nel tessuto cardiaco solo infiltrati interstiziali infiammatori mononucleari ma non inclusioni virali nel citoplasma o nel nucleo cellulare54. In autopsie di altri due pazienti deceduti per COVID-19 non sono emersi segni di miocardite o inclusioni virali nel miocardio55.

I dati sopra riportati possono essere confrontati con i riscontri autoptici effettuati in pazienti affetti da infezione da SARS-CoV. Uno studio autoptico su 20 pazienti deceduti durante l’epidemia di SARS a Toronto, in Canada, ha mostrato la presenza di RNA del SARS-CoV nel 35% dei casi56. Il miocardio dei pazienti con riscontro di materiale virale aveva una marcata infiltrazione di macrofagi ma non i segni della miocardite linfocitaria. Inoltre, la presenza di SARS-CoV nel cuore era associata a marcata riduzione dell’espressione di ACE2. Gli autori hanno ipotizzato che una “down-regulation” del sistema ACE2 avesse un ruolo nel favorire la disfunzione miocardica e l’outcome avverso56. In un altro caso di paziente deceduto per SARS non sono stati riscontrati infiltrati linfocitici interstiziali nel miocardio né necrosi delle fibre miocardiche16.

Va sottolineata l’importanza della diagnosi differenziale fra miocardite e infarto miocardico acuto che condividono simile presentazione clinica ed elettrocardiografica. Tale differenziazione è fondamentale per le diverse ripercussioni terapeutiche. In un caso di miocardite in corso di COVID-19 alcuni autori hanno suggerito l’uso precoce della terapia antinfiammatoria con glucocorticoidi associati alle immunoglobuline24. Tuttavia, le attuali raccomandazioni internazionali indicano di non usare steroidi o immunosoppressori nella miocardite clinicamente sospetta. Pertanto, in casi di miocardite clinicamente sospetta o biopticamente provata in corso di COVID-19, si dovrebbero solo istituire terapie cardiologiche standard per il trattamento dello scompenso e delle aritmie49. Va anche detto che nei pazienti con COVID-19 non sempre gli steroidi ad alte dosi hanno comportato un beneficio6, soprattutto in presenza di danno polmonare57. Una serie di raccomandazioni per il trattamento dei pazienti con COVID-19 è stata recentemente pubblicata58.

CONCLUSIONI

Nei pazienti con COVID-19 è stata descritta la possibilità di compromissione cardiaca. In particolare, nella fase acuta della malattia sono stati segnalati casi di disfunzione ventricolare sinistra o destra o biventricolare, anche gravi, non correlati ad un’origine ischemica. In genere, la disfunzione ventricolare è evidenziata utilizzando l’ecocardiografia ma la diagnosi eziologica della disfunzione non può abitualmente essere effettuata basandosi solo su questa metodica diagnostica. Per quanto riguarda la diagnosi di miocardite, essa può essere particolarmente difficile, soprattutto se le condizioni cliniche del paziente sono critiche e la biopsia endomiocardica non può essere eseguita. Va sottolineato che fino ad ora non vi è evidenza della presenza del virus SARS-CoV-2 nei cardiomiociti dei pazienti con disfunzione ventricolare e miocardite clinicamente sospetta. Pertanto, rimane da dimostrare se la miocardite clinicamente sospetta, segnalata in rari casi di pazienti con COVID-19, sia dovuta al SARS-CoV-2 o rappresenti un’associazione casuale. Studi futuri basati su ulteriori evidenze bioptiche o autoptiche rispetto alle poche disponibili al momento potranno chiarire questo aspetto. Inoltre, studi di follow-up sono necessari per chiarire l’evoluzione della disfunzione ventricolare non ischemica che si verifica in corso di COVID-19.

RIASSUNTO

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), provocata dal SARS-CoV-2, può determinare una compromissione cardiaca con manifestazioni cliniche di vario tipo, fino allo scompenso cardiaco e allo shock cardiogeno. Una possibile espressione della compromissione cardiaca è la disfunzione ventricolare non ischemica, dovuta a quadri di diverso tipo, fra i quali la miocardite, la disfunzione ventricolare da stress e quella da citochine. La diagnosi di queste condizioni patologiche può essere problematica in corso di COVID-19; inoltre, non è nota la loro prevalenza né il loro significato prognostico in questo ambito. Lo scopo di questa rassegna è fare il punto sui vari aspetti della disfunzione ventricolare non ischemica che si possono verificare in corso di COVID-19 e sulle implicazioni diagnostiche relative all’uso delle metodiche di imaging cardiaco.

Parole chiave. Cardiomiopatia; Coronavirus; COVID-19; Disfunzione ventricolare; Miocardite.

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