Acido bempedoico: meccanismo d’azione

Alberto Corsini1,2, Pietro Scicchitano3

1Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi, Milano

2Multimedica IRCCS, Milano

3U.O.C. Cardiologia-UTIC, Ospedale “F. Perinei”, Altamura (BA)

Bempedoic acid (ETC-1002) is an oral, once-daily, small molecule with a half-life of 15–24 h. It is responsible for the inhibition of ATP citrate lyase (ACLY), a cytosolic enzyme upstream of HMG-CoA reductase. Bempedoic acid is a prodrug rapidly converted in the liver to a coenzyme A derivate, ETC-1200-CoA, by an endogenous liver very long-chain acyl-CoA synthetase-1 (ACSVL1). Since ACSVL1 is not present in the skeletal muscle, less risk of myalgia symptoms and myopathy is expected. In a Mendelian randomization study, combined exposure to variants in the ACLY, HMGCR and Niemann-Pick C1-Like 1 genes produced an additive decrease in low-density lipoprotein cholesterol levels and additive reduction in the risk of cardiovascular events. The aim of this review is to describe bempedoic acid mechanism of action, and its pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics.

Key words. Bempedoic acid; LDL-cholesterol; ATP citrate lyase.

RAZIONALE

Numerosi sono stati in questi anni gli sforzi mirati a sviluppare farmaci ipolipemizzanti. Nella ricerca di nuovi inibitori della sintesi del colesterolo, una proteina di particolare interesse è risultata l’adenosin trifosfato citrato liasi (adenosine-triphosphate citrate lyase, ACLY), enzima citosolico che agisce a monte rispetto all’enzima 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR) nella catena di reazioni biochimiche che si succedono nel processo di sintesi del colesterolo (Figura 1).




Il ruolo di ACLY è di catalizzare il trasferimento di due atomi di carbonio dal citrato al coenzima A (CoA) al fine di generare acetil-CoA e acido oxalacetico (Figura 1). Tale reazione prevede il consumo di una molecola di adenosin-trifosfato (ATP)1. L’acetil-CoA è il substrato per la genesi di colesterolo e di acidi grassi nel fegato (Figura 1)1. L’enzima risulta, quindi, di particolare importanza nel collegare metabolismo glicidico e lipidico.

Insieme al ruolo chiave nel metabolismo cellulare, le osservazioni di genetica hanno contribuito in modo determinante a chiarire i possibili effetti dell’inibizione di ACLY sul profilo lipidico e sul rischio cardiovascolare. Uno studio recente2 di genetica con randomizzazione mendeliana ha previsto l’arruolamento di 654 783 individui (105 429 portatori di una patologia cardiovascolare) e la messa a punto di uno score genetico che tenesse conto di tutte le varianti genetiche dei geni che codificano per ACLY e HMGCR. I risultati dell’analisi hanno dimostrato la correlazione tra questi punteggi genetici con i livelli dei lipidi plasmatici, delle lipoproteine e degli eventi cardiovascolari. I risultati hanno evidenziato che variazioni genetiche a carico di ACLY (inibizione dell’attività dell’enzima) riducevano i livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) a cui si associava la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (Figura 2).




Analoghi risultati sia in termini di riduzione del C-LDL sia di eventi cardiovascolari si sono osservati con le varianti alleliche a carico di HMGCR (Figura 2). Il profilo lipidomico associato allo score di ACLY è simile a quello osservato con lo score genetico per HMGCR, il target delle statine2. Nello stesso studio è emerso un altro dato di estremo interesse che riguarda lo score genetico della proteina Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), coinvolta nell’assorbimento del colesterolo e bersaglio di ezetimibe3. Il risultato è consistente con le analisi genetiche che hanno interessato ACLY, ma soprattutto la combinazione dello score per ACLY con quello per NPC1L1 ha un effetto additivo sulla riduzione dei livelli di C-LDL e del rischio cardiovascolare2. Questo risultato rafforza ulteriormente l’ipotesi che ACLY rappresenti un target terapeutico per ridurre i livelli di C-LDL e che l’effetto della combinazione di un inibitore dell’ACLY quale l’acido bempedoico con ezetimibe possa rappresentare un valore aggiunto nell’armamentario terapeutico dei farmaci ipolipemizzanti4.

La posizione dell’enzima ACLY di interconnessione tra la via del glucosio e la via del metabolismo lipidico (sintesi del colesterolo e degli acidi grassi) associata alle osservazioni di genetica mendeliana, che ne evidenziano un ruolo nel rischio cardiovascolare, ha reso l’enzima di particolare interesse come bersaglio farmacologico per lo sviluppo di nuovi agenti in grado di inibirne l’attività e una sua modulazione farmacologia. Sulla base di queste premesse, è stato sviluppato con successo l’acido bempedoico, molecola di interesse non solo farmacologico ma di notevole rilevanza clinica.

PROPRIETÀ FISICO-CHIMICHE

L’acido bempedoico (Figura 3) è un profarmaco (ETC-1002 o acido 8-idrossi-2,2,4,14-tetrametil-pentadecandioico) coinvolto nella regolazione e modulazione del metabolismo lipidico4. Chimicamente, si tratta di un acido pentadecandioico che è stato sostituito con un gruppo metilico in posizione 2 e 14 e con un gruppo idrossilico in posizione 8 (Tabella 1).







Si tratta di una molecola di piccole dimensioni (peso molecolare: 344.49 g/mol) con un certo grado di lipofilia che può essere assunta per via orale4.

MECCANISMO D’AZIONE

L’acido bempedoico è un inibitore dell’ACLY (Figura 3)1,4. Per manifestare il suo effetto inibitorio, l’acido bempedoico richiede la sua trasformazione da profarmaco ad un metabolita attivo, catalizzata dall’enzima very long-chain acyl-CoA synthetase-1 (ACSVL1). Questa trasformazione avviene negli epatociti e porta alla genesi del potente inibitore diretto e competitivo, acido bempedoico-CoA, ovvero acido bempedoico a cui è stato aggiunto l’acetil-CoA (Acil-CoA) (Figura 3) e alla sua conversione reversibile a ESP15228, anch’esso metabolita attivo, ottenuto mediate ossidazione di acido bempedoico1,4-6. ESP15228 probabilmente contribuisce in misura minore all’attività clinica complessiva dell’acido bempedoico sulla base dell’esposizione sistemica e delle proprietà farmacocinetiche6. L’enzima deputato all’attivazione di acido bempedoico-CoA è la ACSVL1, che inserisce un Acil-CoA nel profarmaco. L’enzima ACSVL1 è selettivamente espresso a livello epato-renale e non a livello muscolare; ciò fa in modo che l’acido bempedoico venga attivato solo a livello epatico senza coinvolgimento muscolare7,8. Ne deriva la riduzione del rischio di potenziali effetti avversi sui muscoli che, invece, tendono a manifestarsi durante l’utilizzo delle statine.

FARMACODINAMICA

Il principale ruolo di acido bempedoico-CoA è quello di bloccare l’azione dell’enzima ACLY (Figura 1)4,6. Pertanto, il citrato derivante dal ciclo di Krebs mitocondriale non può essere trasformato in Acil-CoA che, a sua volta, non potrà essere usato nella via metabolica che porta alla sintesi del colesterolo (Figura 2).

L’inibizione di ACLY determina, come documentato in una serie di modelli preclinici sia in vitro che in vivo, una ridotta sintesi del colesterolo in modo selettivo a livello epatico che si traduce in un’aumentata espressione del recettore per le LDL, un’importante riduzione dei livelli plasmatici di C-LDL associati ad un’inibizione della progressione dell’aterosclerosi9. A conferma degli effetti dell’acido bempedoico osservati in modelli sperimentali sono i dati clinici che documentano sia in monoterapia sia in combinazione con altri farmaci ipolipemizzanti, la riduzione dei livelli di C-LDL, di colesterolo non legato alle lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C), di apolipoproteina B e del colesterolo totale nei pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista4,6.

Inoltre, l’inibizione di ACLY determina uno stimolo della beta-ossidazione mitocondriale e una concomitante inibizione della sintesi degli acidi grassi. Impedendo la sintesi di Acil-CoA, di fatto, l’acido bempedoico interviene bloccando la via metabolica di sintesi degli acidi grassi (Figura 1)1,4,6.

La selettività dell’azione dell’acido bempedoico a livello epatico sulla sintesi endogena di colesterolo costituisce un razionale forte, anche da un punto di vista farmacologico, per la combinazione con ezetimibe, farmaco con tropismo ed effetto a livello intestinale coinvolto nell’assorbimento del colesterolo, nel controllare il bilancio omeostatico del colesterolo nell’organismo (Figura 4)4.




FARMACOCINETICA

La farmacocinetica dell’acido bempedoico è riassunta in Tabella 24,6.




ASSORBIMENTO

L’acido bempedoico, dopo somministrazione per via orale, viene assorbito a livello dell’intestino tenue con una T max di 3.5 h6. La somministrazione concomitante di cibo non ha avuto effetti sulla biodisponibilità orale dell’acido bempedoico6.

DISTRIBUZIONE

Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell’acido bempedoico è di 18 L suggerendo una distribuzione principalmente nel circolo sistemico, con una localizzazione extravascolare limitata. Il legame dell’acido bempedoico, del suo glucuronide e del suo metabolita attivo, ESP15228, alle proteine plasmatiche è rispettivamente 99.3%, 98.8% e 99.2%. L’acido bempedoico non si distribuisce nei globuli rossi6.

BIOTRASFORMAZIONE/METABOLISMO

La trasformazione di acido bempedoico da profarmaco a farmaco attivo avviene negli epatociti e porta alla genesi di due composti attivi: acido bempedoico-CoA, ovvero un acido bempedoico a cui è stato aggiunto l’Acil-CoA (Figura 1) e ESP15228, anch’esso metabolita attivo ottenuto attraverso l’ossidazione reversibile mediante la catalisi indotta dall’aldo-cheto reduttasi osservata in vitro nel fegato umano6. Il rapporto medio del metabolita/farmaco progenitore in riferimento all’area sotto la curva (AUC) plasmatica per ESP15228 dopo la somministrazione di dosi ripetute è stato del 18% e si è mantenuto costante nel tempo1,6.

Studi in vitro suggeriscono che l’acido bempedoico nonché il suo metabolita attivo e le forme glucuronate non vengono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 né sono inibitori od induttori farmacometabolici, evidenziando poche potenziali interazioni farmacologiche con i farmaci metabolizzati dal medesimo citocromo6.

ELIMINAZIONE

La principale via di eliminazione dell’acido bempedoico è attraverso il metabolismo in acil glucuronide4,6. Sia acido bempedoico-CoA che ESP15228 sono metabolizzati nei loro coniugati inattivi glucuronidi. È una glucuroniltransferasi, UGT2B7, l’enzima responsabile della reazione di disattivazione dei metaboliti del farmaco tramite l’aggiunta di un gruppo glicosilico6. UGT2B7 è espressa prevalentemente a livello epatico e gastrointestinale10. Una volta glucuronidati, i due metaboliti inattivi sono eliminati prevalentemente (70%) per via renale e solo in parte per via epatica (30%)6.

Nel plasma sono stati rilevati acido bempedoico, ESP15228 e le rispettive forme coniugate, dove l’acido bempedoico rappresenta la maggioranza (46%) dell’AUC 0-48 h e il suo glucuronide è la seconda sostanza più presente (30%). ESP15228 e il suo glucuronide rappresentano rispettivamente il 10% e l’11% dell’AUC 0-48 h plasmatica.

La clearance sistemica risulta di 12.1 ml/min e la clearance renale di acido bempedoico immodificato rappresenta meno del 2% della clearance totale. Allo stato stazionario, l’emivita media di acido bempedoico nell’uomo è di 19 h4,6.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

L’acido bempedoico così come il suo metabolita attivo ed il suo glucuronide non risultano substrati né inibitori/induttori farmacometabolici dei citocromi convolti nel metabolismo dei farmaci6. Analogamente non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati ad eccezione dell’acido bempedoico glucuronide, che è un substrato per OAT36.

Acido bempedoico ed i suoi glucuronidi sono deboli inibitori delle proteine trasportatrici epatiche organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3) coinvolte nella captazione da parte degli epatociti di numerosi farmaci quali6 bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina. La co-somministrazione con acido bempedoico può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

Statine

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. Innalzamenti da 1.4 a 1.5 volte dell’AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se le statine sono somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Questi aumenti osservati non giustificano una variazione posologica di acido bempedoico quando associato alla terapia con queste statine. A conferma di questa considerazione è lo studio11 che ha dimostrato che la combinazione di acido bempedoico con atorvastatina (80 mg) determinava variazioni nelle concentrazioni plasmatiche (<30%) di atorvastatina e del suo metabolita, di improbabile significato clinico. Queste premesse rassicurano l’impiego di acido bempedoico in associazione con le statine con le giuste valutazioni cliniche6. L’unica eccezione è rappresentata dall’utilizzo concomitante con alte dosi di simvastatina, note essere caratterizzate da un aumentato rischio di interazioni12. In particolare, la somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. Ne consegue che la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg o 40 mg al giorno per i pazienti affetti da ipercolesterolemia severa.

Gli studi di fase 313-16 hanno evidenziato un aumento dei livelli sierici di acido urico e di creatinina in pazienti sottoposti a trattamento con acido bempedoico. Tale condizione sembra essere correlata alla capacità di acido bempedoico di inibire debolmente la proteina-carrier organic anion transporter-2 (OAT2)6. OAT2 è una proteina-carrier presente sulla membrana basolaterale delle cellule tubulari renali prossimali e media il trasporto Na+-indipendente di anioni organici/dicarbossilati17. In particolare, OAT2 sembra essere in grado di mediate l’uptake di acido urico dal sangue periferico affinché poi possa essere escreto mediante altri trasportatori nel lume dei tubuli renali17. In realtà, numerosi altri sono i carrier – come URAT1, OAT1, OAT3, OAT4 and OAT1 – coinvolti nel metabolismo renale dell’acido urico, motivo per cui i livelli di acido urico sono solo modestamente aumentati in corso di terapia con acido bempedoico. Nei pazienti con anamnesi di gotta o con valori elevati di uricemia viene dunque consigliato il monitoraggio dei livelli di uricemia e creatininemia in caso di trattamento con acido bempedoico. Gli aumentati livelli plasmatici di creatinina sierica e di acido urico osservati sono transitori e reversibili alla dismissione del trattamento con acido bempedoico6. L’acido bempedoico, inoltre, può inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Riassumendo, il profilo farmacologico di acido bempedoico risulta ben caratterizzato senza particolari criticità ad evidenziare i vantaggi del farmaco da un punto di vista farmaco-terapeutico sia in monoterapia sia in politerapia in pazienti dislipidemici anche complessi, poli-trattati e caratterizzati da comorbilità.

RIASSUNTO

L’acido bempedoico (ETC-1002) è una piccola molecola con un’emivita di 15–24 h e che può essere somministrata una volta al giorno per via orale. Agisce inibendo l’ATP citrato liasi (ACLY), un enzima citosolico posto all’interno della cascata enzimatica che porta alla sintesi del colesterolo, a monte della 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A reduttasi (HMGCR). L’acido bempedoico è un profarmaco rapidamente convertito nel fegato a ETC-1200-CoA dalla sintetasi ACSVL1 (very long-chain acyl-CoA synthetase-1); dal momento che questo enzima non è presente nel muscolo scheletrico, è atteso un minor rischio di potenziali eventi avversi di tipo muscolare, come mialgia e miopatia. In uno studio di randomizzazione mendeliana, l’esposizione combinata di varianti geniche di ACLY, HMGCR e della proteina Niemann-Pick C1-Like 1 determina una riduzione additiva del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità e del rischio di eventi cardiovascolari. In questa rassegna viene descritto il meccanismo d’azione dell’acido bempedoico e le sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Parole chiave. Acido bempedoico; Colesterolo LDL; ATP citrato liasi.

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