Dibattito sulla monoterapia antipiastrinica: La monoterapia con inibitori del P2Y12: un nuovo paradigma nel trattamento dei pazienti con malattia coronarica

Dibattito sulla monoterapia antipiastrinica:
La monoterapia con inibitori del P2Y12: un nuovo paradigma nel trattamento dei pazienti con malattia coronarica

Felice Gragnano1,2, Marco Valgimigli3, Paolo Calabrò1,2

1Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli, Caserta

2Divisione di Cardiologia, Dipartimento Cardio-Vascolare, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta

3Istituto CardioCentro Ticino e Università della Svizzera Italiana (USI), Lugano, Svizzera

Nei pazienti con malattia coronarica aterosclerotica sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI), le attuali linee guida raccomandano l’utilizzo di una doppia terapia antiaggregante (DAPT) per la prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari, con una durata della terapia variabile in funzione della presentazione clinica, del rischio emorragico e del rischio ischemico1-4. Al termine della DAPT, le linee guida raccomandano una terapia antiaggregante cronica con aspirina 75-100 mg/die come trattamento di prima scelta (classe I, A)1,2. Tale raccomandazione è principalmente basata sui risultati della metanalisi dell’Antithrombotic Trialists’ Collaboration pubblicata nel 20095, in cui la terapia con aspirina era associata ad una riduzione del 20% del rischio relativo di eventi coronarici rispetto ai controlli5.

Recentemente, il ruolo dell’aspirina come farmaco irrinunciabile nella prevenzione cardiovascolare secondaria è stato messo in discussione6. È noto, infatti, che una percentuale rilevante di pazienti in terapia cronica con aspirina va incontro a sanguinamenti intracranici ed extracranici (soprattutto gastrointestinali)6. Inoltre, gli studi a sostegno dell’aspirina sono stati condotti negli anni ’70-’80 (ben prima, quindi, dell’introduzione della PCI) e non è chiaro se tali risultati rimangano validi nella pratica contemporanea che si è arricchita di nuove strategie di prevenzione5,6. In tale contesto, la disponibilità di altri farmaci antiaggreganti offre la possibilità di approcci alternativi nel trattamento a lungo termine dei pazienti con malattia coronarica, come la monoterapia con inibitori orali del recettore P2Y12 (P2Y12-I), ovvero clopidogrel, prasugrel e ticagrelor6,7.

Il recettore piastrinico P2Y12 ha un ruolo centrale nell’attivazione ed aggregazione piastrinica indotta da multipli agonisti (ad es. collagene, trombossano A2, trombina) e la sua inibizione è in grado di produrre una più ampia e marcata inibizione dell’attività piastrinica rispetto alla sola inibizione della via del trombossano A2 con aspirina6,8. Studi di farmacodinamica9 indicano, inoltre, l’assenza di un effetto antitrombotico aggiuntivo dell’aspirina in pazienti con recente PCI già trattati con P2Y12-I. Tali osservazioni farmacodinamiche sono in linea con i risultati di studi clinici che mostrano la superiorità dei P2Y12-I rispetto all’aspirina nel prevenire gli eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica10-13. Il CAPRIE10 è stato il primo studio randomizzato a dimostrare che, in oltre 19 000 pazienti con aterosclerosi conclamata, il clopidogrel riduceva il rischio relativo di infarto miocardico, ictus ischemico e morte cardiovascolare dell’8.7% rispetto all’aspirina (intervallo di confidenza [IC] 95% 0.3-16.5; p=0.043) ad un follow-up medio di 1.9 anni. Tale beneficio si realizzava in presenza di un simile rischio di sanguinamenti nei due gruppi10. Più di recente, lo studio HOST-EXAM11 ha randomizzato 5438 pazienti sottoposti a PCI nei 6-18 mesi precedenti ad una monoterapia con clopidogrel 75 mg/die o aspirina 100 mg/die. Ad un follow-up di 24 mesi, l’endpoint primario di morte, infarto miocardico, ictus, riospedalizzazione per sindrome coronarica acuta e sanguinamenti maggiori BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥3 era significativamente ridotto nel gruppo clopidogrel rispetto al gruppo aspirina, con una riduzione relativa del rischio del 27% (hazard ratio [HR] 0.73; IC 95% 0.59-0.90; p=0.0035)11. Tale beneficio è stato confermato dallo studio HOST-EXAM Extended12, che rappresenta un’estensione del trial originale. Ad un follow-up di 5.8 anni, l’endpoint primario risultava consistentemente ridotto con il clopidogrel rispetto all’aspirina (HR 0.74, IC 95% 0.63-0.86; p<0.001). Dati di confronto tra la monoterapia con ticagrelor 90 mg bid e aspirina 75-100 mg/die dopo PCI sono stati presentati in una landmark analisi dello studio GLOBAL LEADERS13. Tale analisi, che ha incluso 11 121 pazienti a 12 mesi di distanza dalla PCI, ha mostrato una riduzione significativa dell’endpoint composito di morte, infarto miocardico e ictus ad 1 anno con ticagrelor rispetto all’aspirina (1.9% vs 2.6%; log-rank p=0.014), pur in presenza di un aumento numerico dei sanguinamenti BARC 3-5 (0.5% vs 0.3%, log-rank p=0.051)13. Il GLOBAL LEADERS Adjudication Substudy ha confermato la superiorità del ticagrelor per la prevenzione degli eventi ischemici rispetto alla monoterapia con aspirina14.

Per valutare in modo comprensivo le evidenze disponibili e superare i limiti dei singoli studi, una recente metanalisi (PANTHER)15 ha confrontato la monoterapia con P2Y12-I con l’aspirina utilizzando i dati individuali di 24 325 pazienti con malattia coronarica arruolati in 7 studi clinici randomizzati. Una pregressa PCI era presente nel 59.3% dei partecipanti. Ad un follow-up mediano di 1.5 anni, il rischio relativo dell’endpoint primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus era ridotto del 12% nei pazienti trattati con P2Y12-I. Tale beneficio era determinato principalmente da una riduzione del rischio di infarto miocardico ed era numericamente più rilevante nei pazienti con pregressa PCI (-30%)15. I sanguinamenti maggiori non differivano tra i due gruppi, ma le emorragie gastrointestinali ed intracraniche erano significativamente aumentate con l’aspirina15.

In conclusione, la monoterapia con P2Y12-I si è dimostrata superiore all’aspirina nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica11-13,15. Il beneficio anti-ischemico di tale strategia si accompagna ad una riduzione dei sanguinamenti gastrointestinali ed intracranici15 con importanti implicazioni pratiche. Pertanto, le attuali evidenze mettono in discussione il ruolo preminente dell’aspirina in prevenzione secondaria e supportano un cambio di paradigma verso l’utilizzo della monoterapia con P2Y12-I come strategia di prima scelta nei pazienti con malattia coronarica nella pratica clinica contemporanea.

BIBLIOGRAFIA

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15. Valgimigli M. Patients with coronary artery disease should receive P2Y12 inhibitor instead of aspirin. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Patients-with-coronary-artery-disease-should-receive-P2Y12-inhibitor-instead-of-aspirin [ultimo accesso 21 marzo 2023].