Simona Brogioni, Elisabetta Cerbai, Alessandro Mugelli

Il battito cardiaco ha origine a livello del nodo seno-atriale; cellule specializzate dette pacemaker sono, infatti, in grado di generare impulsi spontanei. DiFrancesco descrisse 20 anni fa, per la prima volta, una corrente presente durante la fase di depolarizzazione diastolica che guidava il potenziale di membrana delle cellule pacemaker verso valori via via più positivi fino al raggiungimento della soglia che permetteva ad un nuovo potenziale d’azione di generarsi.
Questa corrente fu chiamata dall’autore If da funny (buffa), per alcune sue caratteristiche peculiari: il canale f è l’unico che si attiva in iperpolarizzazione anziché in depolarizzazione come avviene per la maggior parte dei canali regolati dal voltaggio; inoltre, il canale è direttamente modulato dai nucleotidi ciclici (come l’AMP ciclico) con un meccanismo completamente indipendente da processi di fosforilazione. I geni che codificano per la corrente If sono stati clonati nel 1998 e rappresentano una famiglia detta HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated channels) costituita da quattro geni codificanti per la subunità alfa del canale f (HCN1-4). A livello del nodo seno-atriale, l’isoforma più espressa è HCN4, ma sono state individuate anche HCN1 e HCN2.
La modulazione della corrente If è un meccanismo importante nel controllo del ritmo cardiaco anche se non esclusivo; è stato accertato che il suo blocco comporta una riduzione massima della frequenza cardiaca di circa il 20-30%. Negli ultimi anni sono state sviluppate molteplici molecole in grado di modulare questa corrente. La corrente If è bloccata da composti organici come zatebradina e analoghi. Ivabradina è un analogo della zatebradina capace di bloccare selettivamente la corrente If senza interferire sulle altre correnti ioniche che fluiscono durante il potenziale d’azione; a differenza dei calcioantagonisti e dei betabloccanti, l’azione bradicardizzante di ivabradina si esercita senza che vi siano interferenze con la contrattilità. Ivabradina è il primo rappresentante della nuova classe di farmaci definiti “bradicardizzanti specifici” approvato per l’uso clinico.