Marco Valgimigli, Roberto Ferrari, Serge Masson, Roberto Latini

L’iperattivazione neuroumorale contribuisce alla fisiopatologia ed alla progressione dell’insufficienza cardiaca. L’uso degli inibitori farmacologici dei sistemi renina-angiotensina-aldosterone e beta-adrenergici migliora la mortalità e la morbidità di questa malattia. Tra le molecole con effetti deleteri, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e l’endotelina (ET) partecipano al peggioramento dello scompenso. Il TNF-alfa oltre ad esercitare un effetto inotropo negativo può portare a modificazioni fenotipiche tipicamente osservate nello scompenso, ovvero la morte dei cardiomiociti, e la disorganizzazione dell’interstizio. L’ET favorisce la vasocostrizione, la crescita e la proliferazione cellulare. Sulla base di effetti favorevoli osservati in studi sperimentali, la capacità di rallentare la progressione dell’insufficienza cardiaca degli inibitori selettivi per il TNF-alfa o per l’ET è stata valutata in studi clinici. I risultati ottenuti finora mostrano un quadro contrastante, che coincide con alcune osservazioni negative in modelli animali di scompenso. L’etanercept (Enbrel, un dimero ricombinante formato da due molecole di TNFR p75s fuse al frammento Fc dell’IgG1 umana) risulta utile ed efficace in modelli preclinici, ma più deludente nell’uomo. Uno studio clinico (Randomized EtaNErcept Worldwide evAluation-RENEWAL) è stato interrotto prematuramente poiché non si poteva evidenziare nessun beneficio statisticamente provato su un numero pre-specificato di pazienti. I risultati contrastanti emersi da studi clinici di fase II o III con vari antagonisti recettoriali dell’ET nell’insufficienza cardiaca, fanno sì che nessuno dei farmaci di questa classe abbia ricevuto l’approvazione per l’indicazione della terapia dello scompenso, mentre il bosentan è stato recentemente approvato per il trattamento dell’ipertensione polmonare dalla Food and Drug Administration. In questa rassegna verranno discussi i meccanismi attraverso i quali il TNF-alfa e l’ET esercitano effetti dannosi, e alcune ipotesi per spiegare il fallimento degli antagonisti di queste due molecole nel trattamento clinico dello scompenso.