Il rischio emorragico nei pazienti candidati ad angioplastica coronarica: come definire, identificare e trattare i pazienti ad alto rischio

Il rischio emorragico nei pazienti candidati
ad angioplastica coronarica: come definire,
identificare e trattare i pazienti ad alto rischio

Luigi Fimiani1, Giulia Laterra1, Alessandro Caracciolo1, Enrico Cerrato2, Fabrizio D’Ascenzo3,
Raffaele Piccolo4, Davide Capodanno5, Francesco Costa1

1Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Azienda Ospedaliera Policlinico Universitario “G. Martino”,
Università degli Studi, Messina

2Unità Funzionale Interaziendale di Emodinamica, Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)
e ASL TO3 Ospedale degli Infermi, Rivoli (TO)

3Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina Interna, Città della Salute e della Scienza, Torino

4Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate, Università di Napoli “Federico II”, Napoli

5Divisione di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Policlinico-Vittorio Emanuele”, Università degli Studi, Catania

A significant proportion of patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) is deemed at high bleeding risk. Definition and identification of high bleeding risk patients at the time of PCI is extremely important to inform decision-making regarding antithrombotic treatment selection and optimize the balance between ischemic and bleeding risk. The recent introduction of standardized definitions and tools to identify and treat patients at high bleeding risk is promising to improve evidence-based care in this subgroup of patients.

Key words. Bleeding risk; Dual antiplatelet therapy; Percutaneous coronary intervention; PRECISE-DAPT; Score; Stent.

INTRODUZIONE

L’introduzione di terapie antitrombotiche più efficaci e potenti ha consentito la progressiva riduzione degli eventi ischemici associata, tuttavia, ad un sostanziale aumento delle complicanze emorragiche1. Di conseguenza è stato necessario aumentare il livello di attenzione nei riguardi di questi eventi potenzialmente fatali e identificare tempestivamente i pazienti ad alto rischio emorragico (high-bleeding risk, HBR). Individuare preventivamente questi pazienti, oltre la mera stratificazione prognostica, può supportare l’utilizzo di specifiche pratiche per ottimizzare il trattamento medico. Recentemente sono state proposte diverse definizioni e strumenti per valutare in maniera oggettiva e riproducibile il rischio emorragico nel singolo paziente. L’utilizzo appropriato di questi elementi è supportato dalle linee guida internazionali e può rappresentare un utile alleato per informare il trattamento antitrombotico più appropriato, ottimizzando il bilancio rischio/beneficio dopo angioplastica coronarica (PCI)2,3. In questa rassegna abbiamo esplorato le attuali evidenze scientifiche sulla PCI nei pazienti HBR focalizzando la nostra attenzione su quattro quesiti fondamentali:

• Qual è la rilevanza clinica degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti a PCI?

• Quali sono le definizioni cliniche standardizzate per gli eventi emorragici?

• Come definire e identificare i pazienti HBR?

• Quali misure attuare per ridurre il rischio di sanguinamento dopo PCI nei pazienti HBR?

QUAL È LA RILEVANZA CLINICA DEGLI EVENTI EMORRAGICI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI Ad angioplastica coronarica?

Nel 2018 in Italia sono stati effettuati 158 689 interventi di PCI4. In questo contesto la duplice terapia antiaggregante (DAPT), costituita dall’associazione di aspirina ed un inibitore del recettore piastrinico P2Y12, rappresenta il trattamento standard dopo PCI ed impianto di stent medicato3,5 con l’obiettivo di ridurre il rischio di trombosi coronarica, sia a livello del segmento sottoposto a stenting, sia a livello di altri segmenti inizialmente non trattati6-9. Gli agenti antitrombotici sono però associati a un aumento del rischio di complicanze emorragiche, la cui entità è in genere proporzionale alla loro potenza e al tempo di esposizione10,11. Negli ultimi 20 anni, gli eventi emorragici in cardiologia sono raddoppiati: un rapporto del registro svedese SWEDEHEART ha evidenziato un aumento assoluto delle emorragie intraospedaliere dell’1% e un aumento delle emorragie extraospedaliere del 2.3%12.

Oggi si stima che in Italia circa il 30% dei pazienti sottoposti a DAPT dopo PCI sia ad alto rischio di sanguinamento13. È importante sottolineare come l’impatto clinico degli eventi emorragici sia notevole in quanto, come dimostrato da vari studi, gli eventi emorragici durante trattamento antitrombotico sono associati ad un aumento significativo della mortalità (Figura 1). In un’analisi dello studio TRACER, che ha esplorato l’impatto prognostico degli eventi emorragici di varia gravità dopo una sindrome coronarica acuta, è stato osservato che le emorragie minori non associate all’attivazione di un percorso medico (nuisance bleeding – Bleeding Academic Research Consortium [BARC] classe 1) non aumentavano il rischio di mortalità14. Al contrario sanguinamenti minori che portavano all’attivazione di un percorso medico (BARC classe 2) erano associati ad un aumento significativo del 70% della mortalità per tutte le cause a 2 anni. L’impatto prognostico è risultato ancora maggiore per i sanguinamenti maggiori che portavano a una riduzione significativa dell’emoglobina o all’emotrasfusione (BARC classe 3), dove il rischio di mortalità aumentava da 2.7 a 28.2 volte. Questo rischio è risultato sovrapponibile o addirittura superiore rispetto all’impatto prognostico di un nuovo infarto miocardico (IM) durante il follow-up14.

Oltre al loro impatto prognostico, gli eventi emorragici sono spesso causa di scarsa compliance al trattamento e di un peggioramento della qualità di vita15-17.

In considerazione di questi argomenti, si è sviluppata negli ultimi anni una maggiore attenzione alla prevenzione degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti a PCI. Questa è basata sulla maggiore consapevolezza di questi eventi clinici, attraverso l’uso di definizioni standardizzate per gli eventi emorragici frutto dell’esperienza derivata dai trial clinici, e infine dallo sviluppo di definizioni oggettive e condivise che hanno permesso di identificare con maggiore precisione il sottogruppo di pazienti HBR su cui focalizzare le strategie di prevenzione.

QUALI SONO LE DEFINIZIONI CLINICHE STANDARDIZZATE PER GLI EVENTI EMORRAGICI?

Uno dei fattori che in passato ha rallentato la valutazione sistematica degli eventi emorragici in corso di trattamento antitrombotico è l’eterogeneità delle definizioni usate per qualificarli18,19, rendendo poi difficile l’interpretazione del significato clinico di questi eventi e la loro comparazione con altri trattamenti proposti20.

Le prime definizioni standardizzate per l’aggiudicazione degli eventi emorragici sono state proposte dai gruppi TIMI e GUSTO oltre 30 anni fa, per definire e classificare eventi emorragici in pazienti sottoposti a fibrinolisi, e risultano tuttora in uso (Tabella 1). Mentre la definizione GUSTO si basa soprattutto su criteri clinici (es. la necessità di emotrasfusioni, il sanguinamento intracranico o quello associato ad instabilità emodinamica), i criteri TIMI includono parametri laboratoristici quantitativi come la riduzione di emoglobina dopo il sanguinamento.

Più recentemente gruppi accademici indipendenti hanno sviluppato delle definizioni e dei criteri per l’aggiudicazione degli eventi emorragici specifici.

Il BARC21, un consorzio formato da ricercatori accademici indipendenti, organizzazioni di ricerca clinica e partner dell’industria, sotto l’egida della Food and Drug Administration americana, ha sviluppato una nuova definizione di sanguinamento focalizzata sia su criteri clinici che di laboratorio (Tabella 1). Questa definizione è stata estensivamente validata negli anni, ed ha permesso di evidenziare l’impatto prognostico dei sanguinamenti maggiori, ma anche di quelli minori che in precedenza venivano sottovalutati22. Infatti, l’impatto prognostico degli eventi emorragici rispetto al più temuto IM, dipende sostanzialmente dalla gravità del sanguinamento14.

Un’altra definizione sviluppata da una società scientifica, e molto diffusa negli studi clinici, è quella dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)23. Anche questa prende in considerazione la sede del sanguinamento oltre ad aspetti clinici e laboratoristici per definire la gravità dell’evento emorragico (Tabella 1).

COME DEFINIRE E IDENTIFICARE I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO EMORRAGICO?

Definire il rischio clinico dei pazienti HBR e le caratteristiche cliniche che permettano la loro identificazione è di primaria importanza, soprattutto per le specifiche attitudini necessarie in questo sottogruppo in termini di terapia antitrombotica.

Recentemente l’Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) ha definito HBR il gruppo di pazienti con un rischio stimato di sanguinamenti maggiori BARC 3 e 5 ≥4% annuo, ed un rischio di sanguinamenti intracranici ≥1% annuo24. Questa stima, seppur arbitraria, serve a definire oggettivamente cosa si intende per HBR.

Numerosi elementi possono essere utilizzati per identificare preventivamente pazienti considerati HBR.

In una survey pubblicata nel 2015 le caratteristiche maggiormente considerate per l’identificazione di pazienti HBR erano l’età avanzata, l’insufficienza renale cronica, l’anemia e una anamnesi positiva per pregressi eventi emorragici25.

Recentemente l’ARC-HBR ha identificato 20 criteri clinici per individuare i pazienti HBR24. Questi criteri, selezionati da un gruppo di esperti in base alle evidenze scientifiche disponibili, sono stati suddivisi in maggiori e minori (Tabella 2). La presenza di almeno 1 criterio maggiore o 2 criteri minori permette di definire il paziente HBR. L’età avanzata è ovviamente un fattore chiave ma non indispensabile nella definizione di HBR, e se ≥75 anni rientra tra i criteri minori dell’ARC-HBR. Questa classe di pazienti, in continuo aumento, rappresenta almeno un terzo di tutta la popolazione con sindrome coronarica acuta. L’età avanzata e lo sviluppo di comorbilità si associa ad un aumento del rischio di complicanze emorragiche e ad un bilancio svantaggioso in corso di trattamenti antitrombotici prolungati o potenti. Nello studio TRITON-TIMI 38 pazienti con età >75 anni non ottenevano un beneficio dal trattamento con prasugrel 10 mg che si associava ad un aumento significativo degli eventi emorragici26. Alla stessa maniera nello studio PRODIGY, pazienti anziani trattati con DAPT per 24 mesi subivano un aumento significativo degli eventi emorragici BARC 2, 3 e 5 rispetto ad una DAPT per 6 mesi, con un aumento del rischio assoluto emorragico in questa categoria superiore rispetto a pazienti più giovani27.

L’insufficienza renale cronica (IRC) severa (filtrato glomerulare <30 ml/min) rappresenta un criterio maggiore nella definizione ARC-HBR, mentre l’IRC moderata (filtrato glomerulare 30-59 ml/min) rappresenta un criterio minore. L’IRC può essere associata ad un aumentato rischio di sanguinamento per diversi motivi, tra cui l’imprevedibile farmacocinetica degli antitrombotici con rischio di accumulo e sovradosaggio.

L’anemia è un fattore determinante nella definizione del rischio emorragico, essendo un potenziale marker di sanguinamento silente o di comorbilità e fragilità clinica. L’anemia è considerata un criterio maggiore se il valore basale di emoglobina è <11 g/dl, o un criterio minore se compreso tra 11-12.9 g/dl negli uomini e 11-11.9 g/dl nelle donne. L’anemia si riscontra frequentemente tra i pazienti con malattie cardiovascolari e influisce in modo significativo sulla prognosi nei pazienti con insufficienza cardiaca e nei pazienti con coronaropatia sottoposti a PCI28.

Il cancro in fase attiva (diagnosi di tumore nei 12 mesi antecedenti e con terapia antitumorale ancora in corso) è considerato criterio maggiore di HBR secondo l’ARC. Il cancro è associato a uno stato di ipercoagulabilità con una maggiore attivazione ed aggregazione piastrinica, nonostante l’aumento della prevalenza di trombocitopenia29,30, e la PCI è il più comune approccio di rivascolarizzazione coronarica in questi pazienti.

La trombocitopenia moderata o severa (<100 000 elementi per mm3) è considerata un criterio maggiore ARC-HBR. I pazienti sottoposti a PCI con trombocitopenia cronica hanno, infatti, un rischio più che raddoppiato di sanguinamento post-procedurale e maggiori complicanze post-procedurali31,32. Questo si associa ad una maggiore mortalità intraospedaliera33 ed il rischio di sanguinamento sembra essere proporzionale al grado di trombocitopenia.

Il trattamento con anticoagulanti orali è considerato un criterio maggiore ARC-HBR. L’associazione di anticoagulanti orali e terapia antiaggregante piastrinica a seguito di una PCI è caratterizzata da un elevato rischio emorragico con un aumento di 3-5 volte rispetto al basale34,35.

Una storia clinica di sanguinamenti spontanei o di trasfusione è considerata un criterio maggiore se tali eventi sono avvenuti nei 6 mesi antecedenti la PCI, mentre è un criterio minore se avvenuti tra 6-12 mesi antecedenti la PCI. Un’anamnesi positiva per pregressi eventi emorragici è risultata il singolo elemento maggiormente associato ad un aumento del rischio emorragico in diversi studi clinici36,37. Nello studio PRECISE-DAPT36, un’anamnesi positiva per pregressi eventi spontanei che avessero richiesto l’attenzione medica era associata ad un aumento di 4 volte del rischio di sanguinamenti extraospedalieri.

La diatesi emorragica cronica, intesa come condizione ereditaria o acquisita che si associa ad aumentato rischio emorragico (es. disfunzione piastrinica o alterazione della cascata coagulativa), è considerata un criterio maggiore.

La cirrosi epatica con ipertensione portale è considerata un criterio maggiore secondo ARC-HBR. L’insufficienza epatica cronica è legata a una profonda alterazione dell’emostasi a seguito della ridotta produzione di fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, della trombocitopenia indotta dal sequestro splenico per ipertensione portale e l’associata disfunzione piastrinica. In più lo sviluppo di varici esofagee può portare a sanguinamenti gastrointestinali potenzialmente fatali. La classificazione Child-Pugh e la MELD scale (Model for End-stage Liver Disease) è utile per definire il grado di compromissione della funzione epatica ed il rischio di mortalità, ma non direttamente il rischio emorragico38.

La presenza di malformazioni arterovenose cerebrali, un’anamnesi di pregressa emorragia intracranica ed ictus ischemico nei 6 mesi antecedenti alla PCI (con scala NIHSS ≥5 alla presentazione clinica) rappresentano criteri maggiori per HBR. L’ictus ischemico che non rientra nella definizione precedente è considerato un criterio minore per HBR. Questo gruppo di pazienti è stato spesso escluso dai maggiori trial. Nello studio PLATO i pazienti con storia di attacco ischemico transitorio o ictus ischemico avevano un rischio significativamente più alto di emorragia intracranica entro l’anno rispetto alla popolazione generale39, mentre nello studio TRITON-TIMI 3826 pazienti con pregresso ictus erano associati ad aumento degli eventi avversi se trattati con prasugrel. In pazienti con recenti ictus lacunari, l’aggiunta di clopidogrel all’aspirina non solo non ha ridotto significativamente il rischio di ictus ricorrente, ma ha aumentato significativamente il rischio di sanguinamento e di morte40. Per quanto riguarda i pazienti con malformazioni arterovenose cerebrali, in assenza di dati prospettici di confronto sul trattamento antitrombotico e visto il più alto rischio a lungo termine di emorragie intracraniche, un trattamento conservativo sembra l’opzione più ragionevole in questi pazienti.

Gli interventi chirurgici non differibili entro i 30 giorni dopo la PCI rientrano nei criteri maggiori per HBR. Quando possibile, è importante bilanciare il rischio di sanguinamento e il rischio di sospensione della DAPT, in linea con il principio primum non nocere nel periodo immediatamente successivo alla PCI41.

Il trattamento a lungo termine con farmaci antinfiammatori non steroidei e steroidi (≥4 giorni/settimana) è considerato come criterio minore per HBR. L’utilizzo di questi farmaci è associato ad un incremento dose-dipendente del rischio emorragico gastrointestinale.

Recentemente la definizione ARC-HBR è stata validata in maniera indipendente nel contesto del registro CREDO-Kyoto42. In questa popolazione i pazienti definiti come HBR erano associati a un significativo aumento degli eventi emorragici GUSTO moderati o severi ad 1 anno (10.4% vs 3.4%) e a 5 anni (18.9% vs 6.6%; p<0.0001). La presenza di multipli criteri di rischio era associata a un incremento lineare del rischio emorragico (nessun criterio: 6.6%, ≥2 minori: 14.7%, 1 maggiore: 18.5%; 2 maggiori: 30.6%, ≥3 maggiori: 49.9%, p<0.0001)42.

QUALI MISURE ATTUARE PER RIDURRE IL RISCHIO DI SANGUINAMENTO DOPO ANGIOPLASTICA CORONARICA NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO EMORRAGICO?

La DAPT dopo PCI è di fondamentale importanza per ridurre il rischio di trombosi dello stent e di eventi ischemici coronarici. Numerosi criteri vengono presi in considerazione per personalizzare la durata nella DAPT nei pazienti ad alto rischio ischemico43,44. Nei pazienti HBR la necessità di ridurre la durata della terapia per prevenire complicazioni emorragiche è stata tradizionalmente associata all’utilizzo di stent metallici (BMS), al posto dei più efficaci stent medicati (DES)5, perché considerati più sicuri in corso di periodi molto corti di terapia antitrombotica45,46. Questo concetto, introdotto dopo l’evidenza di un eccesso di trombosi tardiva di stent con i DES di prima generazione, è stato progressivamente superato con l’introduzione di DES di nuova generazione con profilo ridotto e polimero biocompatibile. Il primo trial a testare l’impatto di DES di seconda generazione contro i BMS in candidati non ottimali all’uso di DES è stato lo studio ZEUS47. Nello studio ZEUS, 1606 pazienti sono stati randomizzati ad impianto di un DES a rilascio di zotarolimus (Endeavor) o a BMS. L’outcome primario, comprensivo di eventi avversi cardiovascolari a 12 mesi (morte per tutte le cause, IM, rivascolarizzazione del vaso target) è stato ridotto nel gruppo DES (17.5%) rispetto al gruppo BMS (22.1%) ed il rischio emorragico nei due bracci è risultato simile (sanguinamenti maggiori/minori TIMI: 1.7% vs 2.1%, p=0.72). Una grossa proporzione dei pazienti inclusi nello studio era composta da pazienti assegnati obbligatoriamente ad una DAPT molto breve (30 giorni) in vista dell’elevato rischio emorragico. In questo sottogruppo di pazienti, l’uso di DES è stato associato ad una riduzione del 25% del tasso di eventi cardiovascolari maggiori, dovuto in gran parte da una significativa riduzione degli IM e della necessità di rivascolarizzazione del vaso trattato45.

Questi risultati sono stati confermati in seguito in altri due studi randomizzati, nei quali i BMS sono stati confrontati con stent a polimero riassorbibile48 o senza polimero5. L’uso di BMS è indiscutibilmente associato ad un aumentato tasso di restenosi e di rivascolarizzazione indipendente dal diametro del vaso trattato49. Per questo motivo, la necessità di multiple rivascolarizzazioni nei pazienti assegnati a BMS può richiedere potenzialmente un tempo totale di esposizione alla DAPT paradossalmente superiore rispetto ai DES. Pertanto l’utilizzo di BMS in pazienti HBR non dovrebbe più essere considerato il “gold standard” per la sicurezza50. L’uso routinario dei DES, indipendentemente dalla durata necessaria della DAPT, è raccomandato dalle linee guida internazionali indipendentemente dal rischio emorragico3. In più, l’uso di palloncini medicati sta emergendo come un’alternativa promettente allo stent in pazienti HBR51 o con vasi di piccolo calibro52.

La durata della DAPT selezionata ha un impatto importante sugli eventi dopo la PCI49,53. Studi clinici e metanalisi hanno confermato come una DAPT prolungata oltre i primi 12 mesi riduca gli eventi ischemici correlati o non correlati allo stent6,54,55. Alla stessa maniera, però, una DAPT breve è associata ad una riduzione degli eventi emorragici, e l’impatto globale neutro sulla morte per tutte le cause rende poco chiaro il bilancio rischio/beneficio ottimale nei pazienti sottoposti a PCI.

Questo equilibrio può essere molto diverso nei pazienti HBR, in cui le caratteristiche basali dei pazienti e la loro diatesi emorragica potrebbe rendere dei trattamenti antitrombotici troppo aggressivi e controproducenti.

Per questo numerosi gruppi di ricerca hanno cercato di sviluppare degli algoritmi per identificare i pazienti HBR sottoposti a DAPT (Figura 2) e definire i sottogruppi che possano beneficiare o essere danneggiati da una DAPT prolungata. Rispetto alla valutazione soggettiva del rischio emorragico, che tende a sovrastimare il rischio ischemico ed emorragico nei pazienti a basso rischio e, al contrario, a sottostimarlo nei pazienti ad alto rischio56, l’uso di score di rischio oggettivi, generati e validati allo scopo di definire la durata ideale della DAPT, garantisce numerosi vantaggi13,57.

Un primo tentativo di stratificazione oggettiva della popolazione sottoposta a PCI per guidare il trattamento antitrombotico è stato sviluppato in un’analisi retrospettiva dello studio il PRODIGY stratificando la popolazione mediante lo score CRUSADE. Il CRUSADE è uno score di rischio composto da 8 variabili (sesso femminile, segni di insufficienza cardiaca, diabete e malattia dell’arteria periferica, ematocrito, clearance della creatinina, frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica)58. I pazienti dello studio PRODIGY, randomizzati a 6 vs 24 mesi di DAPT dopo PCI, sono stati stratificati in base allo score in alto rischio sanguinamento (CRUSADE >40) e basso rischio di sanguinamento (CRUSADE ≤40). Secondo questa stratificazione, i pazienti ritenuti HBR secondo il CRUSADE (15.7% della popolazione PRODIGY) presentavano un aumento significativo dei sanguinamenti maggiori e delle trasfusioni ematiche quando trattati con DAPT per 24 mesi rispetto a 6 mesi. Al contrario, il sottogruppo a basso rischio di sanguinamento non era esposto ad un aumento delle complicanze emorragiche a seguito di una DAPT più lunga59.

Il DAPT score60, un algoritmo decisionale elaborato nel contesto dello studio DAPT e applicabile dopo 12 mesi di DAPT senza eventi clinici, è stato sviluppato secondo un modello di rischio basato sul beneficio netto ischemico/emorragico in corso di terapia prolungata con DAPT. Questo permette di identificare i pazienti che possono beneficiare di un trattamento prolungato oltre i 12 mesi e distinguerli da coloro che, a causa dell’elevato rischio emorragico e del basso rischio ischemico, non avrebbero benefici dalla prosecuzione della terapia ed invece dovrebbero interrompere il trattamento ai 12 mesi. Di conseguenza i 9 elementi valutati in questo score prendono in considerazione sia il rischio ischemico che il rischio emorragico: età, fumo, diabete mellito, IM alla presentazione, pregresso IM o PCI, impianto di stent a rilascio di paclitaxel, diametro dello stent <3 mm, scompenso cardiaco o frazione di eiezione <30% e stenting di un graft venoso. I pazienti con score <2 erano considerati a più alto rischio emorragico e la prosecuzione del trattamento oltre i 12 mesi in questo gruppo di pazienti era associata ad un aumento del sanguinamento di 2.4 volte. Questo gruppo di pazienti quindi non traeva alcun vantaggio dalla terapia prolungata, ma giovava piuttosto della sospensione del trattamento a 12 mesi.

A differenza del DAPT score, lo studio PRECISE-DAPT36, che ha portato alla generazione dello score omonimo, aveva come obiettivo di stabilire uno score di rischio emorragico dopo PCI che potesse identificare al momento della PCI i pazienti HBR da assegnare a priori ad un trattamento antitrombotico breve. Lo studio PRECISE-DAPT ha incluso un totale di 14 963 pazienti sottoposti a PCI provenienti da 8 studi clinici randomizzati. I pazienti inclusi nei vari studi e sottoposti a stenting erano successivamente assegnati a DAPT con aspirina ed un inibitore del recettore P2Y12, mentre sono stati esclusi i pazienti in terapia anticoagulante orale. Lo score generato da questo dataset è composto da 5 parametri: età, clearance della creatinina, emoglobina, conta dei globuli bianchi, ed anamnesi positiva per un precedente evento emorragico. Lo score, con valori da 0 a 100 punti, è stato diviso nella popolazione di generazione in 4 quartili che definivano il rischio emorragico in questa popolazione. Nel sottogruppo di 10 081 pazienti assegnati ad una durata randomizzata della DAPT (lunga 12-24 mesi o breve 3-6 mesi) è stato valutato l’impatto della durata del trattamento all’interno delle categorie di rischio definite dallo score.

I pazienti nel quartile di rischio maggiore (PRECISE-DAPT ≥25 punti) sono stati considerati HBR, mentre quelli con rischio molto basso, basso o moderato sono stati considerati non-HBR. In questa analisi, i pazienti definiti a priori come HBR risultavano avere un aumento significativo dei sanguinamenti TIMI se assegnati ad una DAPT prolungata (aumento assoluto del rischio +2.59%, intervallo di confidenza 95% 0.82-4.34) mentre i pazienti non-HBR non presentavano un aumento significativo degli eventi emorragici se trattati con DAPT prolungata. Alla stessa maniera, gli unici pazienti ad ottenere un beneficio sull’endpoint composito di ischemia (IM, trombosi dello stent, ictus e rivascolarizzazione del vaso target) dalla DAPT prolungata erano i pazienti non-HBR (riduzione assoluta del rischio -1.53%, intervallo di confidenza 95% da -2.64 a -0.41), mentre i pazienti HBR non ottenevano alcun beneficio su questo outcome nonostante la terapia prolungata.

Risulta quindi che la selezione anticipata di una durata del trattamento di 3 o 6 mesi nei pazienti considerati HBR (punteggio PRECISE-DAPT ≥25) potrebbe evitare di esporli a un rischio di sanguinamento eccessivo, mentre nei pazienti non-HBR (punteggio PRECISE-DAPT <25) il trattamento standard (12 mesi) o prolungato (>12 mesi) se tollerato può garantire un’ulteriore riduzione degli eventi ischemici senza un eccessivo rischio di complicanze emorragiche. Questo algoritmo è stato ulteriormente validato all’interno del sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI complessa61, notoriamente associati ad un rischio ischemico elevato, confermando come pazienti definiti a priori HBR non traggono nessun beneficio dalla terapia prolungata, beneficio che invece si mantiene nei pazienti a basso rischio emorragico ed è ulteriormente evidente in pazienti con sindrome coronarica acuta o trattati con PCI complessa41.

Infine l’identificazione dei pazienti HBR dovrebbe stimolare l’utilizzo di pratiche cliniche e farmacologiche atte a ridurre ulteriormente il rischio emorragico ed ottimizzare la prevenzione secondaria degli eventi ischemici con farmaci ipolipemizzanti62. Gli eventi emorragici più comuni dopo PCI si sviluppano a livello del tratto gastrointestinale63, e l’utilizzo di presidi farmacologici come gli inibitori di pompa protonica possono ridurre queste complicanze64. Nello studio COGENT65, 3873 pazienti a basso rischio di sanguinamenti gastrointestinali sottoposti a PCI e conseguente DAPT, sono stati randomizzati a trattamento con omeprazolo o placebo. A 6 mesi di follow-up i pazienti assegnati ad omeprazolo mostravano un minore tasso di eventi gastrointestinali e una riduzione dell’87% dei sanguinamenti gastrointestinali evidenti. In base a questa solida evidenza, le linee guida internazionali raccomandano l’uso routinario degli inibitori di pompa protonica in tutti i pazienti trattati con DAPT.

CONCLUSIONI

I pazienti HBR rappresentano una quota significativa di quelli sottoposti a PCI e l’impatto clinico degli eventi emorragici in questo sottogruppo è sostanziale. Seppur poco studiati e rappresentati nei trial clinici in passato, i pazienti HBR hanno acquisito recentemente maggiore attenzione con lo sviluppo di criteri per definirli e identificarli in maniera oggettiva. L’accumulo di evidenza scientifica e una conoscenza più approfondita dei predittori di rischio emorragico permettono oggi di attuare delle strategie terapeutiche specifiche per ottimizzare il profilo rischio/beneficio dopo la PCI in questi pazienti.

RIASSUNTO

Una quota rilevante di pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica (PCI) presenta un elevato rischio emorragico. La definizione e l’identificazione dei pazienti ad elevato rischio emorragico al momento della PCI è di notevole rilevanza clinica al fine di guidare l’appropriata selezione del trattamento antitrombotico, bilanciando il rischio ischemico ed emorragico. La recente introduzione di definizioni e strumenti standardizzati per identificare e trattare i pazienti ad elevato rischio emorragico potrebbe permettere di migliorare la gestione di questa categoria di pazienti in base alle evidenze scientifiche.

Parole chiave. Angioplastica coronarica; Duplice terapia antiaggregante; PRECISE-DAPT; Rischio emorragico; Score; Stent.

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